本文将介绍如何对合成3-吡啶硼酸频哪醇酯的方法进行优化,通过这项研究,我们希望能够为3-吡啶硼酸频哪醇酯的合成提供新思路和新方法。
简述:3-吡啶硼酸频哪醇酯是一种有机硼化合物,用于通过顺序硼化/Suzuki-Miyaura 偶联制备多氮杂芳基配体。3-吡啶硼酸频哪醇酯还用于制备吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物,作为激酶调节剂
合成条件探究:
3-溴吡啶和联硼酸频哪醇酯为底物可合成 3-吡啶硼酸频哪醇酯。朱贺龙等人以3-溴吡啶与联硼酸频哪醇酯的偶联反应为模板反应,分别对反应溶剂、反应温度、醋酸钾用量和联硼酸频哪醇酯用量进行了筛选。
(1)溶剂和温度的选择
首先,针对反应中不同溶剂对反应收率的影响进行了探究。当以二氧六环(Dioxane)作为溶剂时,3-吡啶硼酸频哪醇酯的收率高达95%。当溶剂为甲苯(Toluene)时,目标产物收率为 86%,当四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂时,反应收率分别下降至50%,40%和36%,故确定使用二氧六环作为为反应溶剂。当反应温度为 90℃时,3-吡啶硼酸频哪醇酯收率为95%。当把反应温度降低到80℃或者升高到 110℃时,目标产物的收率都有不同程度的降低。当反应温度由 90℃升高到 100℃时,目标产物的收率基本不变,故选择90℃为反应温度。
综上所述,对于 3-溴吡啶和联硼酸频哪醇酯为底物合成 3-吡啶硼酸频哪醇酯的条件优化,选用二氧六环(Dioxane)为溶剂,90℃为反应温度。
(2)KOAc和联硼酸频哪醇酯的用量及反应时间筛选
通过大量的文献调研,发现 KOAC作为碱广泛应用于卤代芳烃的硼酯化反应,其它一些碱性较强的碱,像 K3PO4或者 K2CO3都会促使卤代底物与反应生成的硼酸酯进一步发生 Suzuki 反应,得到卤代底物自身偶联的副产物。对于3-溴吡啶和联硼酸频哪醇酯制备 3-吡啶硼酸频哪醇酯的反应,在确定了溶剂和反应温度后,又对联硼酸频哪醇酯和醋酸钾用量以及反应时间进行了筛选。当把联硼酸频哪醇酯的用量由 1.5 eq提高到 2.0 eq时,目标产物 2的产率为 95%,当联硼酸频哪醇酯的用量由1.5 eg降低到 1.1 eq时,3-吡啶硼酸频哪醇酯的产率依然会达到 95。当无机碱醋酸钾的用量由 2.0eq 降低到 1.5 eq时,3-吡啶硼酸频哪醇酯的产率为 96%,当酸酸钾的用量增加到 3.0eq时,收率则降低到 90%。最后,把反应时间由 15h提高到 24h,收率没有变化,反之当把反应时间由15h降低到3h,效果是一样的,3-吡啶硼酸频哪醇酯的产率均为96%。当把反应时间由3h降低到2h时,目标产物的收率则降低到了80%。因此,确定联硼酸频哪醇酯的用量为 1.1eg,醋酸钾的用量为 1.5eg,反应时间为3h。
总结:最终确定反应的最佳条件为5 mol% Pd(OAc)2为催化剂,10 mol% PPh3为配体,KOAc为碱, Dioxane为溶剂。通过对反应条件的优化,得到的3-吡啶硼酸频哪醇酯收率高达95%。
参考文献:
[1]朱贺龙. 钯催化杂芳基甲酸叔丁醇酯的“一锅法”合成研究[D]. 郑州大学, 2015.
[2]宋娟娟. 1-N-Boc-3-取代吖丁啶类化合物的合成方法研究[D]. 郑州大学, 2014.