了解如何合成瑞他莫林不仅可以帮助我们理解该药物的作用机制，还能推动医学科技的发展。
简介：瑞他莫林(retapamulin，1)，化学名为(3aS,4R,5S,6S,8R,9aR,10R)-2-[(外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)巯基]乙酸5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-6-乙烯基全氢化-3a,9-正丙基环戊烷并环辛烷-8-基酯，是葛兰素史克公司开发的第一个局部人用截短侧耳素类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成达到抗菌作用。2007年4月，美国 FDA批准1用于9个月以上儿童及成年人金黄色 葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮，商品名为Altabax，其剂型为1％软膏剂。
合成：已报道瑞他莫林的合成方法主要分为两类: 第一类是以截短侧耳素为原料，通过磺酰化制得截短侧耳素－22－甲磺酸酯，同时托品醇(TRP)经过一系列取代、水解反应得到托品硫醇(TRP THI)，托品硫醇与截短侧耳素－22－甲磺酸酯反应得到瑞他莫林;第二类则是以托品醇为原料磺酰化得到托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，另截短侧耳素通过取代水解等反应得到巯基截短侧耳素(PLM-THI)，二者通过亲核取代反应生成目标产物瑞他莫林。上述两类方法均由于反应时间长，产品难以纯化以及中间体稳定性导致质量不稳定等因素难以用于规模工业生产。
有研究对以上合成方法进行分析与改进，以对甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯与截短侧耳素进行缩合得到截短侧耳素－22－对甲苯磺酸酯 (PLM-TS)，并与托品硫醇(TRP-THI)进行亲核取代反应得到瑞他莫林(RTa)，合成工艺路线见图。
1. 截短侧耳素－22－对甲苯磺酸酯(PLM TS)的制备
将起始原料截短侧耳素(189.25g，0.50mol)与对甲苯磺酰氯(104.86g，0.55mol)溶解在946mL二 氯甲烷中，冰水浴至10℃以下，逐滴加入三乙胺溶液(55.65g溶解于55mL二氯甲烷)，滴加完毕后继续在10℃以下反应2h。反应液先后用去离子水、饱和食盐水萃取，得到的有机相减压蒸出二氯甲烷得到粗产品，最后通过无水乙醇重结晶得到高纯度目标产物PLM-TS(253.03g，产率95.0%)。
2. 托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)的制备
称取托品醇200.0g(1.42mol)，三乙胺158.1g (1.56mol)溶于1000mL二氯甲烷溶液中，降温至－10℃～0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯溶液 (178.9g溶解于200mL二氯甲烷)，滴加完毕后，保持此温度继续反应2h，TLC监测反应完全后，加入10%的碳酸钾溶液300mL淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干 有机溶剂，用正己烷重结晶，过滤，干燥得到中间体 TRP-MS 243.20g，收率78.1%。
3. 托品醇乙基磺原酸酯硫酸盐(TRP-XAN)的制备
称取TRP-MS 219.30g(1mol)，溶于658mL水中，称取乙基磺原酸钾208.40g(1.30mol)，溶于 61.20mL水中，室温25℃±5℃，将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2h 后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于500mL二氯甲烷溶液中，用200mL5%的氢氧化钠溶液洗涤，分出有机相旋干，加入无水乙醇溶解，向无水乙醇溶液中滴加浓硫酸调pH值至6～7，析出固体，过滤， 干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的硫酸盐(TRP XAN)294.00g，收率85.6%。
4. 巯基托品醇盐(TＲP-THI)的制备
称取TRP-XAN 250.00g(0.73mol)溶于1250mL 无水乙醇中，加入氢氧化钠固体87.6g(2.19mol)， 在40℃下进行水解反应，1h后TLC监测反应完全，滴加硫酸调pH值至1～2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用无水乙醇进行重结晶得到巯基托品醇的硫酸盐(TRP-THI)142.20g，收率76.3%。
5. 瑞他莫林(RTa)的合成 称取TRP-THI 120.50g(0.47mol)，碳酸钾 196.26g(1.42mol)，PLM-TS 275.40g(0.52mol)溶于600mL丙酮中，在45℃下反应20h，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯500mL和 300mL水，用10%盐酸调pH值至6～7，分出有机相，再用1%的盐酸萃取有机相，水相用10%氢氧化钠溶液调p H值至9～10，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，旋干乙酸乙酯，用无水乙醇重结晶得到最终产物瑞他莫林212.44g，收率87.3%。mp:133℃～ 134℃。
6. 该方法操作简便、对环境友好，同时各步中间体纯度与质量易于控制，适合于瑞他莫林的工业化生产。
参考文献：
[1]吴毅武,朱称水,江婵等.瑞他莫林的合成研究[J].合成材料老化与应用,2017,46(04):79-82.DOI:10.16584/j.cnki.issn1671-5381.2017.04.018.
[2]黄火明,郝群,李鸿雁等.瑞他莫林的合成[J].中国医药工业杂志,2014,45(12):1101-1103.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2014.12.018.
1
