如何合成(2S,5R)-1-N-BOC-2,5-二甲基哌嗪? ¹

哌嗪类化合物在药物合成研究中扮演着重要角色，已经在抗菌、镇咳、抗病毒和清除氧自由基等方面取得了显著效果。最近的研究表明，一些具有哌嗪结构的化合物对蛋白酪氨酸激酶具有较强的抑制作用，因此设计与合成不同结构的哌嗪类化合物在抗肿瘤新药的筛选中具有特殊意义。

制备方法

本文研究了合成(2S,5R)-1-N-BOC-2,5-二甲基哌嗪的方法，以(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪和二碳酸叔丁酯为起始物料制备目标化合物。在合成过程中，需要特别关注(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪和二碳酸叔丁酯的物料配比。

图1：(2S,5R)-1-N-BOC-2,5-二甲基哌嗪的合成反应式

实验操作：

方法一：

在带有搅拌装置的三口烧瓶中加入(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL，进行冰浴。然后，通过滴液漏斗滴加二碳酸叔丁酯，并在30℃水浴中搅拌反应22小时。将反应物用乙醚进行萃取，除去未反应的二碳酸叔丁酯。得到的水相用3mol/L盐酸水溶液调节pH值为2-3，然后用乙酸乙酯进行萃取。最后，通过无水硫酸钠干燥、过滤和旋转蒸发仪除去溶剂，得到无色油状物液体(2S,5R)-1-N-BOC-2,5-二甲基哌嗪。

方法二：

在100ml干燥的三径圆底烧瓶上分别装置温度计、滴液漏斗和冷凝管，依次加入(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪和丙酮，在35℃下搅拌30分钟。将反应体系用冰盐浴冷却至-10℃，加入氢氧化钠水溶液后搅拌。当反应温度下降至-5℃时，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯，控制体系温度为0℃，约40分钟滴加完毕，继续搅拌1小时。将反应液水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到产品(2S,5R)-1-N-BOC-2,5-二甲基哌嗪。

参考文献

[1] WO2013/127269 A1