邻氨基苯乙酮是一种在农药和医药中广泛应用的精细化工中间体,也是喹诺酮类药物的主要原料之一。喹诺酮类化合物是当前药物研究的热点领域之一。
邻氨基苯乙酮的文献中提到了五种合成方法:
(1) 使用苯胺经过Friedel–Crafts酰化反应制得,但该方法存在后处理困难和三废严重的问题(European Journal of Medicinal Chemistry,2014,85:107-118);
(2) 使用邻硝基苯乙酮经过硝基还原制得,但邻硝基苯乙酮的来源有限,供应不足(ChemCatChem,2016,8(8),1485-1489);
(3) 使用邻卤代苯乙酮经过卤素被氨基取代制得,但该方法也受到原料供应限制(Chemical Communications (Cambridge),2008,(46),6200-6202);
(4) 使用N-乙酰苯胺经过三氯化铝催化下的分子内重排制得邻氨基苯乙酮,但该方法存在三废严重、副产物对位异构体含量较高以及精制提纯困难的问题(Photochemical and Photobiological Sciences,2016,15(1),105-116);
(5) 使用靛红酸酐经过韦伯酰胺反应和取代反应制得邻氨基苯乙酮,但该方法步骤复杂且收率较低(Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(16),6434-6456)。
其中,使用靛红酸酐制备邻氨基苯乙酮的具体方案如下:
一种制备邻氨基苯乙酮的方法是在无水或接近无水的溶剂中,将甲基锂与靛红酸酐在-50℃以下的反应温度下反应,反应完成后进行后处理,得到目标产物邻氨基苯乙酮。
为了更好地控制反应条件,可以在惰性气体保护下进行反应。常用的惰性气体包括氮气和稀有气体。在反应开始之前,可以使用惰性气体对反应体系进行置换。
常用的溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚和正己烷等。其中,四氢呋喃是较为常用的溶剂。
反应温度一般在-60℃至-78℃之间。选择这个温度范围可以进一步降低副产物的生成,提高产品的纯度和收率。
靛红酸酐可以通过溶液滴加或悬浮液滴加的方式加入反应体系。在滴加过程中,需要保持反应温度,以避免副反应的发生。一种常用的方法是先将甲基锂溶解在溶剂中,然后再滴加靛红酸酐的溶液或悬浮液。当然,滴加方式可以是连续滴加,也可以使用其他连续加料的方式,比如使用加料泵。最终的目标是控制反应体系的温度。