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如何制备2-溴-5-氟苯胺? 1

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2-溴-5-氟苯胺是抗肿瘤药物Phortress的中间体,该药物由英国诺丁汉大学发明,属于苯并噻唑类CYP1A1靶向抗肿瘤药物。Phortress进入敏感细胞后会解离成亲脂性化合物5F2O3(10),后者作为潜在的芳烃受体(AhR)激动剂,诱导CYP1A1表达,进而通过CYP1A1代谢产生具有高亲电性的活性物质,最终导致DNA损伤和细胞凋亡。Phortress在体内外对抗敏感性肿瘤均表现出良好的临床前疗效,具有广阔的应用前景。

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合成方法

目前制备2-溴-5-氟苯胺的方法可以分为两大类:

一是采用化学还原法,利用化学还原剂如氯化亚锡粉、铁粉、保险粉、肼、硼氢化钠(钾)等将2-溴-5-氟硝基苯还原为2-溴-5-氟苯胺。例如,J Med Chem 2002,45,(3):744中使用氯化亚锡粉还原2-溴-5-氟硝基苯制得2-溴-5-氟苯胺。

然而,这种化学还原方法存在一些缺点,如工艺收率低、产品质量差、原料消耗大、对环境污染严重以及产品生产成本高。

二是采用氢化还原法,目前国内外较多采用的是含氯或含氟芳胺的催化氢化,而含溴的芳胺氢化报道较少,主要是因为溴素易被氢解。

为了解决上述问题,CN102875389A提供了一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法,该方法具有物耗低、产品后处理简单、产品纯度高、反应收率高、反应易于控制、有利于连续化与自动化生产以及能降低产品生产成本等优点。

CN102875389A的制备方法如下:

首先,在氢化釜中加入甲醇(工业级)、2-溴-5-氟硝基苯、W-4型雷尼镍和溴抑制剂,并进行氮气置换和氢气置换。然后,控制氢气压力和温度,在40~50℃下进行氢化反应。通过GC检测,当原料2-溴-5-氟硝基苯的含量基本小于0.1%时,反应结束。其中,甲醇的加入量为2-溴-5-氟硝基苯重量的5~30倍,W-4型雷尼镍的加入量为2-溴-5-氟硝基苯重量的0.02~0.5倍,溴抑制剂的加入量为2-溴-5-氟硝基苯重量的0.01~0.2倍。溴抑制剂可以选择乙醇胺、环己胺或吗啉。

接下来,在氮气保护下对反应液进行过滤,过滤后的滤液在10~50℃的水浴温度下进行减压蒸馏,除去甲醇。压力应小于2500Pa。然后,向蒸馏后的滤液中加入正己烷(工业级),并用纯净水洗涤有机相2~4次。正己烷的加入量为2-溴-5-氟硝基苯重量的1~10倍,每次洗涤时纯净水的用量为2-溴-5-氟硝基苯重量的1~10倍。洗涤结束后,静置分层并除去水相。最后,将有机相层降温至0~10℃进行结晶,得到类白色至棕黄色的固体。通过抽滤和烘干,最终得到干燥的2-溴-5-氟苯胺。

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