环磷酰胺的结晶和合成方法？ ¹

背景及概述^[1]

环磷酰胺是一种化学物质，化学式为C7H17Cl2N2O3P，呈白色结晶或结晶性粉末，具有较好的稳定性。它可以溶于水，但溶解度较低，水溶液不太稳定。环磷酰胺在体外没有抗肿瘤活性，但在体内经过一系列反应后可以产生对肿瘤细胞有毒作用的化合物。

结晶方法^[1-2]

报道一、

一种环磷酰胺的结晶方法包括以下步骤：

a. 将环磷酰胺与水按照质量比1：10混合，然后在40℃下溶解，得到环磷酰胺水溶液；

b. 将环磷酰胺水溶液降温至0℃，以60转/分的转速进行搅拌析晶1.5小时。

报道二、

将100g粗品在35～40℃条件下溶于400ml 1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐，溶解时间约为20分钟；加入20.7g水(3当量)，冷却至23～25℃，体系开始浑浊，加入1g环磷酰胺-水物晶种；冷却至13～15℃，冷却所需时间为2小时；冷却至5～10℃，冷却所需时间为2小时；在5～10℃下搅拌0.5小时；抽滤，用冰水(50ml，0～5℃)洗涤滤饼两次，然后在20～25℃下进行水泵真空干燥，最终得到79g环磷酰胺-水物，收率为79％，物质含量符合USP标准。

合成方法^[3]

一种环磷酰胺的合成方法包括以下步骤：

(1) 将质量比为2∶2∶1的二氯乙烷、多聚磷酸和醋酐混合溶液100g中缓慢加入20g三氯氧磷，然后滴加10g的3-氨基丙醇，在20℃下反应0.5小时，倒入水中分离出有机相，用饱和碳酸钠水溶液洗涤2次后，浓缩得到2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷；

(2) 取10g的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷转入压力反应瓶中，加入50g的二氯乙烷和10g的5a分子筛(经过300℃活化处理后使用)，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2小时，反应完毕；

(3) 过滤反应液后，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分离出有机相，加入10％盐酸溶液洗涤，再次分离出有机相，控制水浴温度为50℃，减压浓缩有机相至干燥，加入丙酮，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得到白色结晶性固体，经烘干后得到环磷酰胺。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710882263.3 一种环磷酰胺的结晶方法

[2] CN201710593620.4环磷酰胺-水物的结晶方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201910070427.1 一种环磷酰胺的合成方法