本文主要介绍了环磷酰胺的结晶方法，希望能为环磷酰胺—水物的制备提供参考思路。
简介：环磷酰胺—水物是白色结晶或结晶性粉末(失去结晶水即液化)，在室温中稳定，溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，故应在溶解后短期内使用，易溶于乙醇。其结构式如下：
该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释放出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显著免疫抑制作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。本品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺。而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。
1. 合成：
(1)质量比为2∶2∶1的二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液100g中缓慢加入20g三氯氧磷，滴加10g的3-氨基丙醇，20℃反应0.5小时，倒入水中分出有机相，饱和碳酸钠水溶液洗涤2次后，浓缩制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷；
(2)取10g的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷转入压力反应瓶中，加入50g的二氯乙烷和10g的5a分子筛(300℃活化处理后使用)，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2小时，反应完毕；
(3)反应液过滤后，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入丙酮，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺析晶得到环磷酰胺。
2. 结晶
100g粗品35～40℃的条件下溶于400ml 1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐，溶解时间约需20分钟；加入水(20.7g，3当量)，冷却至23～25℃，体系开始浑浊，加入1g环磷酰胺—水物晶种；冷却至13～15℃，冷却所需时间2h；冷却至5～10℃，冷却所需时间2h；5～10℃搅拌0.5h；抽滤，滤饼用冰水(50ml， 0～5℃)洗涤两次，20～25℃水泵真空干燥，得环磷酰胺—水物79g，收率79％，有关物质含量满足USP标准。
参考文献：
[1] 连云港贵科药业有限公司. 一种环磷酰胺的合成方法. 2019-03-29.
[2] 暨明医药科技（苏州）有限公司. 环磷酰胺—水物的结晶方法. 2017-12-22.
1
