卡巴拉汀是一种药物,英文名为Rivastigmine,通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加脑中释放胆碱能的神经元的功能,从而改善阿尔茨海默病患者的认知作用。除此之外,卡巴拉汀还可以作为有机合成、生物化学和精细化学品中间体,用于药物分子、农药分子以及生物活性分子的衍生化和修饰。
卡巴拉汀可以溶解于强极性有机溶剂,如乙酸乙酯、二甲基亚砜以及醇类溶剂等,但不溶于水。
卡巴拉汀在脑内的海马和皮质区具有高度选择性作用,还可以减慢淀粉样蛋白p—淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。相比于心脏和骨髓肌,卡巴拉汀对脑中乙酰胆碱酯酶具有更特异性,作用强度中等,比毒扁豆碱作用弱。
图1 卡巴拉汀的合成路线
卡巴拉汀的合成方法是将氢化钠悬浮于四氢呋喃中,然后加入(s)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚,再加入(甲基)氨基甲酰氯。反应结束后,加入水和饱和K2CO3溶液,进行萃取和干燥,最后经过硅胶柱色谱分离纯化得到目标产物。
图2 卡巴拉汀的应用转化
卡巴拉汀的应用转化是将其溶解于DMSO中,加入CuI,加热反应后用水淬灭反应。通过稀释、洗涤、干燥和纯化等步骤得到产物。
为了防止卡巴拉汀发生变质,需要将其密封保存在低温(-20度)且干燥的环境中,避开氧化剂和挥发性的酸。
[1] Wakchaure, Vijay N. et al Angewandte Chemie, International Edition, 54(40), 11852-11856; 2015
[2] Genovino, Julien et al Tetrahedron Letters, 56(23), 3066-3069; 2015