如何制备利凡斯的明的关键中间体? ¹

利凡斯的明是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病。它是由美国诺华制药公司生产的，已在多个国家获得批准销售。利凡斯的明的关键中间体是1-(3-甲氧基苯基)乙胺。

传统制备方法的缺点

传统的制备方法使用S-扁桃酸对消旋的1-(3-甲氧基苯基)乙胺进行拆分，但该方法存在一些缺点，如拆分剂效果不理想，收率低。

新的制备方法

一种新的制备方法是使用间甲氧基苯乙酮和光学活性的苯乙胺在组合还原体系下进行不对称还原胺化反应。随后进行脱苄反应得到光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺。这种方法具有较高的收率和光学纯度。

具体制备方法包括以下步骤：

1. 将间甲氧基苯乙酮和光学活性的苯乙胺及钛酸四烷基酯在Raney-Ni存在下在有机溶剂中进行不对称还原胺化反应。
2. 滤除Raney-Ni催化剂，加入1N氢氧化钠水溶液中和，分液后回收有机溶剂。
3. 使用钯炭加氢催化剂脱苄，再滤除钯炭加氢催化剂，回收有机溶剂。
4. 收集目标产物光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺，收率达75％以上，光学纯度大于99％。

采用这种方法制备光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺具有以下优点：

1. 总收率达75％以上。
2. 1-(3-甲氧基苯基)乙胺的光学纯度大于99％。

主要参考资料

[1] CN200610116949.3 光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法