6-碘-4(H)-喹唑啉酮作为合成拉帕替尼的重要中间体，具有广泛的应用潜力。
简述：6-碘-4(H)-喹唑啉酮，英文名称：6-Iodo-4-quinazolinol，CAS：16064-08-7，分子式：C8H5IN2O，密度：2.11 g/cm3，折射率：1.779。6-碘喹唑啉-4-酮是合成拉帕替尼的重要中间体。
应用：
1. 合成拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物
拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(lapatinib ditosylate monohydrate)，商品名为Tykerb，化学名为N-［3-氯-4-［(3-氟苯基)甲氧基］苯基］-6-［5- ［［［2-(甲磺酰基)乙基］胺基］甲基］呋喃-2-基］-4- 喹唑啉胺二(4-甲基苯磺酸)盐一水合物，是一种新型的分子靶向抗肿瘤药，由葛兰素史克公司于 2007年在美国率先上市，用于联合用药。
以6-碘喹唑啉-4-酮(3)为起始原料，依次经氯化反应(收率88%)、与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki偶联反应(收率96%)、与2-(甲砜基)乙胺的还原胺化(收率 94%)、与一水合对甲苯磺酸成盐(收率87%)和四氢呋喃-水(8∶2)结晶(收率70%)等5步操作制备目标产物拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物，总收率 48%。合成路线如下：
其中，4-氯-6-碘喹唑啉(3)以6-碘-4(H)-喹唑啉酮为原料合成，具体实验步骤如下：向50 mL三颈瓶中投入6-碘喹唑啉-4-酮(2)(5.44 g，20 mmol)、氧氯化磷(3.68 g，24 mmol)和无水甲苯 (16 mL)，在氮气保护下，滴加三乙胺(2.43 g，24 mmol)，滴完后升至77℃保温搅拌2.5 h。将所得反应物冷至2℃搅拌1 h后，抽滤。滤饼用丙酮洗涤后，再在1 mol/L氢氧化钠水溶液(26 mL)中室温搅拌洗涤30 min。抽滤，依次用水和丙酮洗涤，真空干燥得灰褐色结晶性固体(3，5.11 g，88%):mp 176.0～177.5℃。
2. 合成具有潜在的抗肿瘤活性的喹唑啉类衍生物
金正盛等人以6-碘喹唑啉-4-酮为原料，经氯代、胺化、Suzuki偶联、Wittig-horner等反应合成了7个新型的4-取代苯胺喹唑啉衍生物(5a～5g)。具体实验步骤如下：
3a～3g的合成(以3a为例)：将10.50 g(1.84 mmol)，二氯亚砜6 mL和 N，N-二甲基甲酰胺0.25 mL加入圆底烧瓶中，搅拌下回流反应1 h。减压蒸除溶剂得中间体2，加入异丙醇10 m L和对甲氧基苯胺0.25 g(2.03 mmol)，搅拌下回流反应约3 h。冷却至室温，抽滤，滤饼真空干燥后用甲醇溶解，用氨水调至pH 10，析出固体，抽滤，干燥得淡黄色固体6-碘-N-(4-甲氧苯基)喹唑啉-4-胺(3a)0.45 g，产率64.9 %。
参考文献：
[1]金正盛,蔡志强,方舒慧等. 新型4-取代苯胺喹唑啉衍生物的合成与抗肿瘤活性研究 [J]. 合成化学, 2018, 26 (06): 389-393+399. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.06.17301.
[2]张庆文,周后元,尤启冬. 拉帕替尼合成工艺研究 [J]. 中国药科大学学报, 2010, 41 (04): 317-320.
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