引言：
二甲苯磺酸拉帕替尼是一种药物，被广泛应用于治疗某些类型的癌症。其化学结构独特，含有特定的分子基团，使其具有强大的抑制作用。本文将深入探讨二甲苯磺酸拉帕替尼的性质、用途及其在医学领域中的重要性。
简介：什么是二甲苯磺酸拉帕替尼？
二甲苯磺酸拉帕替尼是葛兰素史克公司研发的一种新型的小分子靶向双重酪氨酸激酶抑制药,于2007年3月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,与抗癌药物卡培他滨联合用于治疗晚期或转移性表皮生长因子受体(HER2)阳性乳癌患者。近年来关于拉帕替尼在其他肿瘤治疗的研究越来越多,拉帕替尼有望成为一种潜在、多肿瘤的靶向治疗药物。
1. 结构与性质
二甲苯磺酸拉帕替尼分子式为C43H42ClFN4O10S3，分子量：925.455。拉帕替尼二甲苯磺酸盐的结构包含一个喹唑啉核心，并带有多种官能团。其独特之处在于含有氯原子、氟苯基和呋喃基等特征，这些特性有助于药物的抑制作用。二甲苯磺酸盐形式提高了药物的水溶性，从而促进了口服给药的效果。二甲苯磺酸拉帕替尼的结构如下：
熔点：240-242℃。拉帕替尼二甲磺酸盐溶解度：DMSO 中≥24.3 mg/mL；不溶于乙醇；它的水溶性较差（约 0.007 mg/mL），但在酸性溶液中的溶解度稍好。
2. 拉帕替尼二甲磺酸盐 vs 拉帕替尼
拉帕替尼作为口服药物给药，配制为一水二甲苯磺酸酯衍生物,二甲苯磺酸盐形式提高了药物的水溶性。
拉帕替尼二甲磺酸盐是一种与卡培他滨或来曲唑联合使用的药物，用于治疗某些类型的晚期或已经扩散的 HER2 阳性乳腺癌。它也被研究用于治疗其他类型的癌症。拉帕替尼二甲苯磺酸盐阻断EGFR和其他蛋白质，这可能有助于阻止癌细胞生长。它是一种酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼是拉帕替尼二甲苯磺酸盐的活性成分。也称为 GW572016 和 Tykerb。
3. 二甲苯磺酸拉帕替尼的医疗用途
2007年3月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准拉帕替尼用于已经使用卡培他滨（Xeloda）的乳腺癌患者的联合疗法。2010 年 1 月，Tykerb 获得加速批准，用于治疗患有激素受体阳性转移性乳腺癌的绝经后妇女，该乳腺癌过度表达 HER2 受体，并且需要激素治疗（与来曲唑联合使用）。制药公司葛兰素史克（GSK）以专有名称Tykerb（主要是美国）和Tyverb（主要是欧洲和俄罗斯）销售该药物。
拉帕替尼用于治疗初治 ER+/EGFR+/HER2+ 乳腺癌患者以及既往使用其他化疗药物（如蒽环类药物、紫杉烷衍生药物或曲妥珠单抗（赫赛汀））治疗后进展的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。
2006 年葛兰素史克 （GSK） 支持的一项随机临床试验针对既往接受过这些药物（蒽环类药物、紫杉烷类药物和曲妥珠单抗）治疗的女性乳腺癌，结果表明，与单独使用卡培他滨的方案相比，拉帕替尼与卡培他滨联合使用可延缓癌症进一步生长的时间。该研究还报告说，疾病进展的风险降低了51%，并且联合疗法与毒副作用的增加无关。[这项研究的结果导致了拉帕替尼的初始适应症，即仅与卡培他滨联合用于 HER2 阳性乳腺癌，用于在既往使用蒽环类药物、紫杉烷类药物和曲妥珠单抗化疗后癌症进展的女性。
已经进行的早期临床试验表明，高剂量间歇性拉帕替尼在治疗 HER2 过表达乳腺癌方面可能具有更好的疗效和可控的毒性。
4. 药代动力学和药效学
在最初的药代动力学和安全性研究中，拉帕替尼的日剂量范围为 10-1600 mg。更大规模的II期和III期试验通常使用750-1500mg。拉帕替尼通常在较宽的每日剂量范围（10-1600 mg/天）内显示出线性消除药代动力学。一项研究表明，拉帕替尼的口服吸收部分受到低溶解度的限制，并且最近的食物摄入可能导致吸收的可变性。口服给药后，吸收开始延迟约 30 分钟，峰值血清浓度（Cmax） 出现在 3-4 小时后。在10至250mg的剂量范围内，拉帕替尼的峰值血清浓度以剂量比例方式增加。
通过长期口服治疗，拉帕替尼在体内积累。因此，单剂量药代动力学研究并不能反映拉帕替尼的曲线下面积 （AUC） 和消除半衰期，这是由用于乳腺癌治疗的长期口服给药方案引起的。当剂量超过每天100mg时，拉帕替尼谷水平在治疗的6至8天内增加约50%。这一发现使研究人员得出结论，拉帕替尼在长期给药时的有效消除半衰期约为 24 小时，而单剂量研究观察到的消除半衰期为 6 至 11 小时，这表明首选给药间隔为每天一次。
拉帕替尼通过细胞色素P450同工酶（CYP450）进行肝脏和肠道代谢。体外研究表明，拉帕替尼主要通过 CYP3A4/5 亚型进行氧化代谢，并在较小程度上通过 CYP2C19 亚型进行氧化代谢。
5. 拉帕替尼二甲磺酸盐在妊娠期间是否可以用？
目前尚无关于孕妇使用拉帕替尼的充分数据。动物研究表明，该药物具有生殖毒性。对人类的潜在风险尚不清楚。
在怀孕的大鼠和兔子中研究了拉帕替尼，口服剂量为 30、60 和 120 mg/kg/天。没有致畸作用；然而，大鼠在剂量≥60 mg/kg/天（预期人体临床暴露量的4倍）时出现了轻微异常（左侧脐动脉、颈肋和早熟骨化）。在兔子中，拉帕替尼在剂量为60和120 mg/kg/天（分别为预期人体临床暴露量的8%和23%）时与母体毒性有关，在剂量为120 mg/kg/天时与流产有关。剂量≥60 mg/kg/天时，胎儿体重下降，骨骼出现轻微变异。在大鼠产前和产后发育研究中，剂量为60 mg/kg/天或更高（预期人体临床暴露量的5倍）时，幼崽在出生和出生后第21天之间存活率下降。本研究的最高无影响剂量为20 mg/kg/天。
除非明确需要，否则不应在怀孕期间使用拉帕替尼。应建议育龄妇女在接受拉帕替尼治疗期间采取适当的避孕措施并避免怀孕。尚未确定哺乳期间安全使用拉帕替尼。尚不清楚拉帕替尼是否会排泄到人乳中。在大鼠中，通过母乳接触拉帕替尼的幼崽出现生长迟缓。接受拉帕替尼治疗的妇女必须停止母乳喂养。
6. 建议
拉帕替尼二甲磺酸盐是一种用于治疗乳腺癌和其他癌症的药物。它通过抑制肿瘤细胞中的特定信号通路来发挥作用。虽然这种药物在治疗中显示出潜在的积极效果，但使用前务必咨询医生，以了解其适应症、剂量、可能的副作用及与其他药物的互动作用。只有医生能够为您提供个性化的治疗建议，并确保您的安全和疗效最大化。
参考：
[1]https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001785
[2]https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/lapatinib-ditosylate
[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2374939/
[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Lapatinib
[5]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/
[6]https://www.drugs.com/
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