引言：
了解羟丙基-β-环糊精的毒性及相应的安全措施是保障其在医药和食品工业等领域应用安全的关键。深入了解其毒性特征以及安全使用方法，有助于最大程度地减少潜在的风险，并确保其有效地发挥作用。
背景：
羟丙基-B-环糊精，又名2-羟丙基-β-环糊精(HP-b-CD)，具有环糊精类化合物的通性与“外亲水，内疏水”的特殊立体环状结构。同时，HP-β-CD还具有高的水溶性与生物利用度等特点，较之天然有机物β-CD，HP-β-CD更易提高理化性质易发生改变的外源物质在水中的溶解性及环境稳定性。因此，HP-β-CD在生物医药、食品工业、分析化学与环境分离等领域得到广泛的关注与应用。
羟丙基-B-环糊精是一种羟烷基化衍生物，是a-、b-和c-环糊精的替代品，具有更好的水溶性，在毒理学上可能略良性。
1. 羟丙基-B-环糊精安全吗？
据Sarah Gould等人的报道，HP-β-CD 在测试的动物物种（大鼠、小鼠和狗）中耐受性良好，尤其是口服给药时，并且毒性有限。在短期研究中，有轻微的生化变化，而长达三个月的较长时间的研究产生了额外的轻微血液学变化，但没有组织病理学变化。静脉注射时，肺、肝和肾中可见组织病理学变化，但所有发现都是可逆的，没有达到效果水平。致癌性研究表明，大鼠胰腺和肠道肿瘤增多，这两者都被认为是大鼠特有的。尿道也出现了非致癌性变化，但这些变化也是可逆的，不会损害肾功能。无论是大鼠还是兔子，胚胎-胎儿发育均未受到任何影响。HP-beta-CD 已被证明对人类具有良好的耐受性，主要不良事件是腹泻，迄今为止尚未记录到对肾功能的不良事件。
2. 一般毒理学研究和调查
Sarah Gould等人 HP-b-CD 进行了一系列毒性研究，研究对象包括小鼠、大鼠、猴子和狗，研究时间长达 12 个月。阿斯利康 (AZ) 对大鼠和狗进行了一系列其他研究，研究时间长达 1 个月。表 1 总结了 AZ 的数据。
（1）腹膜内注射
在小鼠中，以腹膜内 (i.p.) 注射方式急性注射高达 10,000 mg/kg bw 的 HP-b-CD，既不致命，也没有产生任何毒性 (Fromming and Szejtli，1996)。
（2）急性静脉注射研究
在食蟹猴中，单次静脉注射 10,000 mg/kg 50% w/v HP-b-CD 不会致死 (Brewster 等人，1990)。在小鼠中，单次静脉注射高达 2000 mg/kg bw 的剂量也不会致死 (Frommingand Szejtli，1996)。
（3）静脉给药
大鼠通过股静脉连续输注 225 mg/kg/天 11.25% w/v HP-b-CD，连续 4-7 天。组织病理学变化包括肺泡沫巨噬细胞浸润，伴有肺泡炎出血和肺不张。此外，还观察到肾皮质近端肾小管空泡化和脾脏髓外造血轻度减少。在用15％HP-b-CD和2.5％葡萄糖给药4天的大鼠中也观察到了类似的组织病理学变化。
3. 遗传毒性
现有文献报告的细节有限。在 Ames 试验（高达 1000 lg/板）和体内微核试验（高达 5000 mg/kg/天；物种未知）中，没有证据表明 HP-b-CD 具有遗传毒性（Coussement 等人，1990 年）。据报道，HP-b-CD 在非计划 DNA 合成试验 (UDS) 试验（用于 DNA 损伤）、小鼠淋巴瘤试验（用于基因突变）和人类淋巴细胞试验（用于染色体畸变）中也呈阴性。
4. 发育毒性
有文献报道了对大鼠和兔子进行口服或静脉注射的发育毒性研究。在对大鼠进行静脉注射胚胎-胎儿发育研究中（妊娠第 6-16 天给药），400 mg/kg/天引起轻微母体毒性，但未观察到后代的不良影响。在对兔子进行类似研究中（妊娠第 6-18 天给药），剂量高达 400 mg/kg/天时未出现不良影响（Coussement 等人，1990 年）。在对大鼠进行口服致畸和胚胎毒性研究中（妊娠第 6-16 天给药），剂量高达 400 mg/kg/天时未出现母体毒性、胚胎毒性和致畸性。在对兔子进行的口服研究中（妊娠第 6-18 天给药），在 1000 mg/kg 剂量下出现了轻微的母体毒性和胚胎毒性（Coussement 等人，1990 年）。
5. 人体毒性概况
文献中报道了许多临床研究，结果表明，大多数接受 HP-b-CD 治疗的患者耐受性良好，且安全，每天口服剂量为 4-8 克，至少持续 2 周（Irieand Uekama，1997 年）。志愿者口服剂量较高，每天 16-24 克，连续 14 天，软便和腹泻的发生率增加。因此，根据这些临床数据，如果每日剂量小于 16 克，则认为 HP-b-CD 无毒（至少持续 14 天）。在一项静脉给药研究中（Seiller 等人，1990 年），发现单剂量高达 3 克对肾功能没有可测量的影响，并且所有志愿者都耐受性良好。经过为期一周的 1 克单剂量静脉注射研究，未报告任何不良反应（Janssen 技术公告，1992 年）。
6. 羟丙基-B-环糊精的监管视角
（1） FDA 和国际监管部门批准
环糊精是一类环状寡糖，具有相对亲水的外表面和疏水的内部空腔。除其他用途外，环糊精（特别是 β-环糊精）被广泛用作药用辅料，因为它们能够提高适用的难溶性药物的溶解度和溶解速率。2-羟丙基-β-环糊精由 7 个环-α-(1,4)-脱水葡萄糖单元组成，羟丙基基团随机取代到 β-环糊精分子上。杨森制药公司率先在药物制剂中使用 2-羟丙基-β-环糊精，其上市产品为 Sporanox®（伊曲康唑），目前已在 35 多种市售药品中发现环糊精。β-环糊精被列入 FDA“一般认为安全”（GRAS）名单，其衍生物 HP-β-CD 被列入 USP/NF 和 EP，并被列为 FDA 非活性药物成分名单。文献中有大量数据表明，HP-β-CD 在大多数物种中耐受性良好，在人类志愿者中静脉输注 HP-β-CD 的剂量高达 470 mg/kg/天（4 天内 30 g），单剂量高达 3.0 g 。然而，HP-β-CD 仅被视为一种赋形剂，尚未获得 FDA 批准作为治疗剂使用的药物产品。
（2）安全性指南和允许限度
监管批准附带具体指导方针。HPBCD 使用的允许限度有明确规定，确保安全地加入药物中。这些限制的存在是为了减轻与 HPBCD 相关的任何潜在副作用，并优先考虑患者的安全。美国食品药品监督管理局 (FDA) 将 2-羟丙基-β-环糊精和 2-羟丙基-γ-环糊精 (HPγCD) 列为批准的惰性材料 (辅料)，其中2-羟丙基-β-环糊精适合口服和静脉给药，而 HPγCD 只能用于外用产品，最大浓度为 1.5% ( w / v ) (FDA，2016)。
7. 结论
了解羟丙基-β-环糊精的毒性及相应的安全措施对于其在各个领域的安全应用至关重要。通过科学评估其毒性特征，并采取有效的安全措施，可以最大限度地减少潜在的健康风险，确保其在医药、食品工业等领域发挥积极作用，为人类健康和生活质量提供更大保障。
参考：
[1]樊保民,魏刚,于永申,等.常压脱水制备羟丙基-β-环糊精的研究[J].北京化工大学学报(自然科学版),2014,41(05):53-58.DOI:10.13543/j.cnki.bhxbzr.2014.05.005.
[2]https://www.researchgate.net/publication/21092840_Use_of_2-Hydroxypropyl-b-cyclodextrin_as_a_Solubilizing_and_Stabilizing_Excipient_for_Protein_Drugs
[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6995511/
[4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4048128/
[5]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278691505001006
[6]https://www.zyversa.com/pipeline/about-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
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