甲磺酸达氟沙星是一种重要的抗生素药物，其合成方法的研究具有重要的理论和应用价值。通过寻找合成方法，可以提高药物的产量和纯度，从而提高其药效和减少生产成本。
简介：甲磺酸达氟沙星（Danofloxacin mesylate，DFM）是一种氟喹诺酮类药物，属于动物专用药物，由美国辉瑞公司研制并于1990年上市开始使用，在我国自1999年开始在临床中应用。DFM具有广泛的抗菌谱和强大的抗菌活性，对革兰氏阳性和阴性菌均表现出良好的抗药性。此药物在动物体内多个组织（如肺脏、肝脏、肾脏等）中具有高药物浓度，因此在兽医临床治疗中被广泛应用。除了其抗菌特性外，氟喹诺酮类药物还被用作促进生长的剂量，因此在畜牧业和水产养殖中也得到了应用。
1. 研究现状：
达氟沙星，又名诺氟沙星，是一种喹诺酮类抗菌药物，以甲磺酸盐的形式（DFM）应用于临床。DFM 的化学式为 C19H20FN3O3·CH4O3S，相对分子质量为 453.48。与其他氟喹诺酮类药物相似，DFM 的抗菌作用主要通过抑制细菌 DNA 或 RNA 的复制、表达和修复来实现。具体而言，DFM 靶向细菌的拓扑异构酶，阻断其催化 DNA 断链再连接的过程，进而导致细菌 DNA 损伤和死亡。DFM 对革兰氏阳性菌和阴性菌均表现出良好的抗菌活性。其 N-1 位上的环丙基结构赋予了其对革兰氏阳性菌的抗菌活性，而 7 位上的二氮杂双环庚烷结构则增强了其对革兰氏阴性菌，尤其是绿脓杆菌的活性。此外，二氮杂双环庚烷的 5 位甲基取代基进一步提高了 DFM 的抗革兰氏阳性菌活性，并促进了其口服吸收。研究表明，达氟沙星的口服生物利用度较高，在猪和鸡体内的吸收率分别可达 89% 和 100%。这使其成为兽医领域常用的抗菌药物，用于治疗猪、鸡等动物的细菌性感染。
达氟沙星在给药之后容易在肺部集中，且其肺部药物浓度明显高于血浆药物
浓度，因此达氟沙星常被用作如猪传染性胸膜肺炎、支原体肺炎等畜禽呼吸系统
疾病的治疗药物。其在牛、猪等动物体内主要是在肾脏、肝脏以其原型进行代谢，随尿液和胆汁排出体外。在达氟沙星药动学的研究中发现，达氟沙星的肌注剂量和口服剂量为10 mg/kg 时具有较好的抗菌效果，但在一项火鸡体内达氟沙星的药代动力学药效学（PK-PD）研究表明，在临床试验中应该考虑使用更高剂量的达氟沙星（32 mg/kg），来达到完全杀灭细菌的目的。研究发现，在产蛋鸡的饮水中添加达氟沙星后，所产鸡蛋的蛋清和蛋黄中均可检出达氟沙星，且蛋黄中的达氟沙星含量高于蛋清，蛋黄中的达氟沙星残留在停药 11 天内均能检出，我国规定达氟沙星禁止在产蛋期的蛋鸡中使用。
在体外实验的研究中发现，DFM 对小鼠胚胎干细胞向神经细胞的分化具有剂
量依赖性的毒性作用，达氟沙星可使猪近端肾小管上皮细胞（LLC-PK1）发生氧化应激，诱导其细胞周期发生阻滞。
2. 合成：
文献报道的合成路线很多，主要有以下几条:
（1）路线一
脯氨酸→N-磺酰化→羧基还原→羟基磺酰化→环合→去 N-磺酰化
（2）路线二
脯氨酸→N-磺酰化→羧基还原→羟基磺酰化→环合→去N-磺酰化
（3）路线三
脯氨酸→N-磺酰化→羧基甲基化→羰基还原→环合→去N-磺酰化
（4）路线四
脯氨酸→N-磺酰化→羧基还原→羟基磺酰化→环合→去 N-磺酰化→酰化→酯化→还原→还原
（5）路线五
脯氨酸→N-甲基化→胺化→还原→酰化→还原→去 N-磺酰化
（6）路线六
脯氨酸→N-酰化→羧基还原→羟基磺酰化→环合→还原
参考：
[1] 吴春丽. 甲磺酸达氟沙星的合成新工艺研究[D]. 河南:郑州大学,2003. DOI:10.7666/d.y524175.
[2] 吴亚琳. 甲磺酸达氟沙星对小鼠肝脏组织结构和功能的影响[D]. 重庆:西南大学,2019.
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