对乙酰氨基苯磺酰氯作为一种重要的磺胺类药物中间体，其向磺胺的转化过程一直是药物化学研究的热点。深入探究该反应的机理，不仅有助于理解磺胺类药物的合成规律，更有助于开发新型高效的合成方法。
简介：
（1）对乙酰氨基苯磺酰氯
定义：
对乙酰氨基苯磺酰氯（N-Acetylsulfanilyl chloride），简称 P-ASC。熔点为 149℃（分解），相对分子质量为 233.67，CSC 号：121-60-8。分子式为C8H8ClNO2S。
P-ASC 可溶于苯，乙醚，氯仿和二氯乙烷。在苯溶剂中可得浅褐色针状结晶，在苯和氯仿溶剂中可得棱柱状结晶，在氯仿溶剂中可得白色针状结晶。结晶易被氧化而颜色加深，变质，在空气中易吸潮分解，故不可久置于空气中。味微苦，有轻微乙酸气味，大鼠经口 LD50：>3200mg/kg；大鼠经腹膜腔 LD50：>25mg/kg；小鼠经腹膜腔 LD50：>50mg/kg。
物性特点：
对乙酰氨基苯磺酸，又称 N-乙酰基磺胺酸或 N-乙酰基对氨基苯磺酸。极易溶于乙醇、可溶于水、微溶于冰醋酸，不溶于乙醚，其钠盐是棱形晶体。对乙酰氨基苯磺酸通常由乙酰苯胺和发烟硫酸或硫酸在乙酐中作用而得到，主要用于制备磺胺药物。制备磺胺类药物的最常见方法是通过对乙酰氨基苯磺酸与适当的胺作用。
（2）磺酰胺
磺胺又名磺酰胺或对氨基苯磺酰胺，常用SN代表。磺胺（SN），即对氨基苯磺酰胺（p-Aminobenzenesulfonamide），熔点为 164.5～166.5℃。分子式为 C6H8N2O2S，相对分子质量为 172.22，CAS 号：63-74-1。它是白色的粉末状结晶，久置空气中，磺胺会被氧化变质，颜色加深。无臭，味微苦，有刺激性。半数致死量（狗，经口）2000mg/kg。微溶于冷水、甲醇、乙醇、乙醚和丙酮，易溶于沸水、甘油、盐酸，不溶于苯、氯仿和石油醚。对氨基苯磺酰胺具有带弱碱性的芳伯胺基和带弱酸性的磺酰胺基，并且碱性 N 基团结合羟基的能力优于酸性 N 基团结合氢的能力，故在水溶液中体现芳伯胺基的碱性。它是磺胺类药物中最简单的一种，在胺基上连接不同的取代基，可以得到不同种类的磺胺药。
对乙酰氨基苯磺酰氯转化为磺胺的步骤
氯磺酸法是当前合成磺胺的主要方法。该法是以乙酰苯胺为原料，采用过量的氯磺酸直接氯磺化，制备中间产品乙酰氨基苯磺酰氯 (p-Acetamino benzene sulfonechloride, P-ASC)，然后乙酰氨基苯磺酰氯经过氨水氨化、水解制备而得磺胺。
具体如下：乙酰苯胺（俗称退热冰）与过量的氯磺酸经氯磺化反应，生成的磺化液经过一分加水，在 18~24℃下分解未反应的氯磺酸，然后经过二分再加水稀释硫酸使得对乙酰氨基苯磺酰氯结晶析出，通过洗涤、抽滤、打浆后送至氨化岗位。在氨化反应釜中，加入过量的 30~35%氨水在 45~60℃温度下，搅拌反应生成对乙酰胺基苯磺酰胺。氨化结束后，加入 42%的过量氢氧化钠，在不低于 105℃下进行水解反应，完毕后，再经过 30%的盐酸中和至 pH=5~6.5 时，溶液冷却结晶出磺胺。经离心机脱水、在干燥、包装、检验合格后，作为工业磺胺产品。主要反应如下列方程式，简要的工艺流程如图：
对乙酰氨基苯磺酰氯转化为磺胺的反应机理
（1）对乙酰氨基苯磺酰氯与氨反应生成对乙酰氨基苯磺酰胺
A. 氨与亲电的硫原子发生反应，破坏S-0键。氨基氮原子上的氢被转移到带负电的氧上。
B. HCI从中间体中消除生成对乙酰氨基苯磺酰胺。
（2）对乙酰氨基苯磺酰胺的酰胺基在酸水溶液中水解。
A. 酰胺的碳与酸反应，使碳活化为亲核酰基取代。
B. 水攻击活化酰胺羰基碳，生成四面体中间体。
C. 四面体中间体把一个质子从氧转移到氮。
D. 氨基被消除生成磺胺和乙酸。
反应的应用和意义
对乙酰氨基苯磺酰氯是多种磺胺药物的关键中间体，包括磺胺噻唑、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、磺胺苯吡唑和磺胺二甲异嘧啶等。这些磺胺类药物具有广泛的抗菌谱、良好的稳定性、经济实惠、口服方便且吸收迅速的特点。此外，它们在生产过程中不消耗粮食资源，这使得它们在抗菌消炎药和兽药领域得到广泛应用。磺胺类药物能够有效穿透血脑屏障，对脑部感染具有治疗作用，因此在医药领域中仅次于抗生素，成为重要的药物类别，对药物的研发与生产具有重要意义。磺胺类药物在抗菌消炎领域的深入研究和开发具有广阔的前景。这类药物能够有效抑制多种细菌，包括阴性菌和革兰氏阳性菌。对于常见的细菌，如沙门氏菌、大肠杆菌和肺链球菌，磺胺药物表现出显著的抑制作用。链球菌和化脓棒状杆菌等细菌也能被磺胺药物有效控制。此外，磺胺药物对一些不常见的细菌如肺炎杆菌、炭疽杆菌、葡萄球菌、亚利桑那菌、志贺氏杆菌和巴氏杆菌同样具有抑制效果。此外，这类药物还对一些对家禽具有较强危害的原虫表现出良好的抑制作用。
参考：
[1]阳杨.HSO_3Cl/PCl_5联合氯磺化合成P-ASC[D].重庆大学,2010.
[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333644/
[3]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/0471238961.1921120606152505.a01
[4]http://www.organicchem.org/
[5]https://baike.baidu.com/item/%E5%AF%B9%E4%B9%99%E9%85%B0%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E8%8B%AF%E7%A3%BA%E9%85%B0%E6%B0%AF
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