苯甲酸阿格列汀在医药领域具有广泛的应用。对苯甲酸阿格列汀的合成研究不仅可以深入了解其制备方法和性质特点，还有助于提高其在工业生产和科学研究中的应用效果。
简介：苯甲酸阿格列汀( Alogliptin benzoate)是日本武田研发的二肽基肽酶IV(DPP-V)抑制剂2010年4月，经日本厚生省批准上市，商品名Nesina。2013年1月25日美国FDA批准阿格列汀上市,2013年7月CFDA 批准进口阿格列汀上市,商品名为尼欣那。阿格列汀能维持体内胰高血糖素样脑 1(GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。每日口服1次，每次25 mg，单独使用可用于单纯饮食和运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者的治疗;联合噻唑烷二酮类降糖药可用于α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-Glucosidase inhibitor)治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的治疗。
苯甲酸阿格列汀作为一种DPP-4抑制剂能促使胰高血糖素样肽-1的降解和失活从而维持血糖浓度的稳定。而胰高血糖素样肽-1是促进肝脏组织、肌肉以及脂肪合成糖原的关键。GLP-1在进餐后于肠道分泌，能在抑制食欲以及胃部的排空，不仅可以抑制胰高血糖素的产生，还可以提高胰岛素含量，从而降低血糖含量。苯甲酸阿格列汀的作用具有较高的选择性，血糖高时会发挥降血糖功能，而当体内血糖浓度降到一定程度后，又会停止发挥降糖作用，在很大程度上避免了血糖过低的危险。苯甲酸阿格列汀在起降糖作用的同时还能使人产生饱腹感，从而达到抑制食欲乃至减轻体质量的目的，一举多得。由此可见在糖尿病患者日益增多的今天该药物的市场前景广阔。
合成：
1. 工艺路线一：据文献《苯甲酸阿格列汀的合成》所公布的一种合成方法，其路线如图所示。
以2-氰基溴苄与6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下反生氮原子上的烷基化反应制得2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，然后同样在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生氮原子上的烷基化反应，最后与苯甲酸成盐得产物。据该文献报道，总收率56.1%。该方法收率较高，但采用有机碱作为缚酸剂虽然能缩短生产周期，但后期有机碱的去除也会花费成本和时间，其次由于(R)-3-氨基 哌啶二盐酸中氮的活性位子有两个，会生成二聚物，该二聚物难以去除，且会影响收率。
2. 工艺路线二：据专利CN102942556A所公布的一种合成方法，其路线如图所示：
以2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下发生氮原子上的烷基化反应制得2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，然后同样在碱性条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生氮原子上的烷基化反应反应制得(R)-2-[(6-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈，接着通过对甲苯磺酸脱去叔丁氧羰基保护基团，得到阿格列汀游离碱，最后与苯甲酸成盐得产物。据该文献报道，总收率59.7%。该路线采用叔丁氧羰基对对(R)-3- 氨基哌啶上的伯氨进行了保护，有效的抑制了二聚物的生成，利于目标产物的生成，提高了产品的纯度与产率。
3. 工艺路线三：据专利CN102361557A所公布的一种合成方法，其路线如图所示。
以异氰酸甲酯和2-氰苄基胺为起始原料，反应制得1-(2-异氰苄基)-3- 甲基脲，然后与丙二酸二乙酯反应制得1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮，继而与磷酰氯反应制得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，随后与(R)-3-Boc-氨基哌啶反应制得 (R)-2-[(6-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)- 基)甲基]苄腈，最后与苯甲酸反应脱去叔丁氧羰基保护基，继而成盐得产物。该方法步骤较多，使用了磷酰氯这种不稳定的有毒物质，不适合工业化生产，且由于苯甲酸酸性较弱，弱酸根离子不能使氨基甲氧脂的氧质子化，无法脱去叔丁基碳正离子，无法脱掉叔丁氧羰基保护基团，便无法得到最终产物。
参考文献：
[1]韩在褀,刘颖,马晶杰等.苯甲酸阿格列汀合成工艺的改进[J].化学试剂,2018,40(12):1216-1219.DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2018.12.020.
[2]周博. 苯甲酸阿格列汀的合成与制剂研究[D].武汉工程大学,2018.
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