针对储存过程骨化二醇稳定性差的问题，通过共晶的技术手段可以合成摩尔比为1:1的复合物，达到提高化学稳定性的目的。共晶能提高了骨化二醇储存中的化学稳定性，可以有效降低生产、储存和运输成本。
背景：药物共结晶是指药物活性成分与其他生理上可接受的配体(Co?crystal Co?former,CCF)，如酸、碱、盐、非离子化合物分子等以氢键、π?π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。其中API和CCF在室温下均为固体，且各组分间存在固定的化学计量比。共结晶的形成并不需要在API与CCF 间生成新的共价键，或对分子进行破坏，只是二元或多元组分重新排列后的自我组装。共结晶的优势在于主分子API不仅可以是酸性或碱性分子，也可以是非离子化分子；且CCF的选择也很多，包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、矿物质、维生素、氨基酸，甚至可以是其他的API。药物形成共结晶后药理作用不受影响，但理化性质得到改善。通过形成共结晶，一方面可以大大丰富其结晶形式，另一方面可以改善其物化性质及临床疗效。
1. 骨化二醇与维生素D3的共晶制备
1.1 专利CN 110128312 B发明了一种骨化二醇与维生素D3的共晶。在所述的共晶中，骨化二醇与维生素D3 的摩尔比为1:1。运用X?射线单晶衍射、X?射线粉末衍射、热重分析、查实扫描量热分析、红外光谱分析等手段对骨化二醇与维生素D3 的共晶进行了全面表征，发现该共晶在光照条件下可以显著提高维生素D3 的化学稳定性。该骨化二醇与维生素D3 的共晶制备方法简单，可重复制备。
1.2 方法一：（1）分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末；（2）将步骤（1）中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液；（3）将步骤（2）得到的不饱和溶液从室温降温至0 ~ -20摄氏度；（4）分离步骤（3）中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶，得到骨化二醇与维生素D3的共晶；
方法二：包括以下步骤： （5）分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末； （6）将步骤（5）中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液；（7）将步骤（6）得到的不饱和溶液进行挥发浓缩；（8）分离步骤（7）中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶，得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
2. 骨化二醇与胆固醇的共晶制备
2.1 专利CN 109651479 B发明了一种骨化二醇与胆固醇的共晶，其制备方法和应用。在所述的共晶中，骨化二醇与胆固醇的摩尔比为1:1。运用X?射线单晶衍射、X?射线粉末衍射、热重分析、差示扫描量热分析、红外光谱分析等手段对骨化二醇与胆固醇的共晶进行了全面表征，发现该共晶在40℃/75％相对湿度储存条件下可以显著提高骨化二醇的化学稳定性。该骨化二醇与胆固醇的共晶制备方法简单，可重复制备。
2.2 方法一：(a)分别称取骨化二醇和胆固醇的粉末；(b)将步骤(a)中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和胆固醇的不饱和溶液；(c)将步骤(b)得到的不饱和溶液从室温降温至5～-20摄氏度；(d)分离步骤(c)中形成的骨化二醇与胆固醇的共晶，得到骨化二醇与胆固醇的共晶；
方法二： (e)分别称取骨化二醇和胆固醇的粉末；(f)将步骤(e)中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和胆固醇的不饱和溶液；(g)将步骤(f)得到的不饱和溶液进行挥发浓缩；(h)分离步骤(g)中形成的骨化二醇与胆固醇的共晶，得到骨化二醇与胆固醇的共晶，其中所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，异戊醇，乙腈，甲乙酮，乙酸乙酯，甲基异丁基酮中的一种或几种；
在步骤(d)和步骤(h)中，所述分离包括：(d1)通过过滤，从而得到骨化二醇与胆固醇的共晶；或 (d2)通过离心和过滤，从而得到骨化二醇与胆固醇的共晶；或 (d3)在采用(d1)或者(d2)步骤分离了骨化二醇与胆固醇的共晶后，进一步蒸发去除(d1)或者(d2)步骤中分离得到的液体溶液，从而得到骨化二醇与胆固醇的共晶。
参考文献：
[1] 中国科学院上海药物研究所. 骨化二醇与维生素D3的共晶、其制备方法及应用:CN201910100972.0[P]. 2021-04-13.
[2] 中国科学院上海药物研究所. 骨化二醇与胆固醇的共晶、其制备方法及应用:CN201910118877.3[P]. 2021-11-16.
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