如何制备(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺? ¹

背景及概述^[1]

有机胺化合物(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺是合成西司他丁的关键中间体之一。西司他丁是一种肾脱氢肽酶的抑制剂，可提高亚胺培南在体内的稳定性。临床实验表明，西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能特别适用于治疗多重菌联合感染以及需氧菌和厌氧菌的混合感染。

制备^[1]

制备步骤一：制备(S)-二甲基环丙甲酸乙酯

在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)、三氟甲磺酸亚铜和二氯甲烷，室温搅拌2小时。将反应体系降温至-5~0℃，通入异丁烯至饱和后慢慢滴加重氮乙酸乙酯，控制反应体系温度0℃，加毕后体系慢慢升温至室温，继续搅拌反应1小时。通过TLC检测EDA反应完全后，减压浓缩得到粗品，经减压精馏得到主馏分。

制备步骤二：制备(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺

在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯、无水氯化钙和甲醇氨。温度升至100~110℃，搅拌反应18~20小时。降至室温后，减压浓缩后加入水升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1小时，白色固体析出，滤出固体。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩得固体。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410334308.X 一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法