如何制备2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体? ¹

概述^[1]

2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种重要的药物中间体，多种激酶抑制剂的制备都离不开它。

制备^[1]

下面介绍的制备方法反应条件温和，产率高，并且后处理简单，适合工业化大规模生产。

化合物VII的合成

将化合物VI(1000g，5.32mol，1.0eq.)、三乙胺(2240mL，15.6mol，3.0eq.)和DMAP(65g，0.532mol，0.1eq.)溶于5L的乙酸酯。在冰浴条件下，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(1160g，5.32mol，1.0eq.)的乙酸酯溶液。滴加完毕后，在室温下搅拌0.5小时，反应结束。将溶剂蒸发，用石油醚/乙酸酯进行重结晶，得到白色固体化合物VII，产率为90％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.72(d，J＝3.3，1H)，6.66(d，J＝3.3，1H)，1.71(s，9H)。

化合物VIII的合成

将化合物VII(619g，2.148mol，1.0eq.)、三乙胺(239.1g，2.363mol，1.1 eq.)和10％的钯碳(12.8g)加入10L反应瓶中，然后加入7.5L的乙酸酯。在常压下通入氢气进行反应。反应结束后，过滤、浓缩，用石油醚/乙酸酯进行重结晶，得到白色固体化合物VIII，产率为70％，纯度为99％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：253.69；found[M+H]+254。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)8.85(s，1H)，7.69(d，J＝4.1，1H)，6.61(d，J＝4.0，1H)，1.71(s，9H)。

化合物I即2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成

将化合物VIII(630g，2.48mol，1.0eq.)和2.7L的二氯甲烷加入10L四口瓶中，在冰浴条件下加入三氟乙酸(857g，7.51mol，3.0eq.)。滴加完毕后，在室温下反应3小时。反应混合物浓缩后，倒入冰水中，不断搅拌，固体析出。用NaOH水溶液调节至中性，过滤后烘干，得到白色固体化合物I，产率为100％，纯度为99％。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br，1H)，7.61(dd，J＝2.4，3.4，1H)，6.64(dd，J＝1.7，3.5，1H)；LC-MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：153.57；found[M+H]+154.1。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210104835.2 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法