哌啶是一种重要的六元氮杂环化合物，广泛存在于许多天然产物中。它在农业化学品、橡胶助剂和精细化工中间体的合成中起着重要作用。哌啶类衍生物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值。4-哌啶乙酸甲酯是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，可用于合成多种神经性疾病的药物。
目前，我国尚未实现4-哌啶乙酸甲酯的真正工业化合成。现有的合成方法主要依赖于昂贵的催化剂和苛刻的反应条件，产物收率较低，价格昂贵，不适合工业化生产。
以下是一种高效合成4-哌啶乙酸甲酯的方法：
(1) 将氯化钯溶解于去离子水中，加入酒石酸制备氯化钯溶液。然后加入乙二醇，升温至60-80℃，搅拌1-2小时，制得胶体。
(2) 将四氯化钛和辛醚混合，加入十六胺，升温至150-200℃，惰性气氛下搅拌反应20-40分钟。然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1-2小时，冷却后得到反应液。
(3) 将步骤(2)得到的反应液滴加到步骤(1)得到的胶体中，滴加氨水搅拌沉淀10-30分钟，过滤后得到催化剂。
(4) 以4-吡啶甲酸为原料，在水中加入上述制得的催化剂，通入氢气，反应1-3小时。冷却后去除催化剂和水分，加入甲醇结晶，离心得到4-哌啶甲酸。
(5) 将4-哌啶甲酸溶于去离子水中，加入氢氧化钾和乙醇，搅拌溶解，得到反应液。将反应液转移至三口烧瓶中，加入(Boc)2O的乙醇溶液，搅拌反应后冷却结晶，洗涤干燥，得到N-Boc-4-哌啶甲酸。
(6) 以N-Boc-4-哌啶甲酸为原料，在四氢呋喃中加入硼氢化钠，在低温下加入有机碘，反应3-5小时。滴加去离子水后过滤，分层后采用乙酸乙酯萃取，干燥后蒸发溶剂，得到N-Boc-4-哌啶甲醇。
(7) 以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4-哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下反应，得到白色固体。溶于二甲亚砜中，与氰化钠在80-100℃下反应，加入乙醇溶液后继续搅拌30分钟，得到N-Boc-4-哌啶乙酸。
(8) 以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜反应，得到4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐。将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌10-20小时，采用二氯甲烷萃取，干燥后蒸发溶剂，得到4-哌啶乙酸甲酯。
[1]李晓明. 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法:.
1
