这篇文章旨在探讨使用4-溴-2-氯苯甲酸合成4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯的方法,以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
背景：4-溴-2-氯苯甲酸，英文名称：4-Bromo-2-Chlorobenzoic Acid，CAS：59748-90-2，分子式：C7H4BrClO2，密度：1.809 g/cm3，熔点：171-175℃。
1. 晶体结构分析：
4-溴-2-氯苯甲酸结晶为单斜晶系、P21 / n空间群，Z = 4。不对称单元的ORTEP如图 1a所示。控制堆积的主要氢键包括羧酸二聚体 O- H -O，随后是 C- H -O 无限链（图1b）。C- H …O 氢键不形成片状排列，而是以与酸二聚体正交的方向堆积。结构中的溴原子通过分子间 I 型 Br-Br 接触结合在一起（图 1C）。仔细检查I 型 Br-Br 接触，观察到连接二聚体的几个额外的相互作用，一个弱的 C- H -Cl 氢键和两个明确定义的 II 型相互作用（Cl -Br 和 Br-Cl）（图 1d）。然而，值得注意的是，这些协调一致的相互作用基序导致了排斥型 I Br-Br 接触的稳定。此外，该结构还通过π -π和 Br- π相互作用来稳定（图 1e）。
2. 应用：合成4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯。
化合物4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯(MFCD29962773)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
毛晶等人通过化合物4-氯-2-溴苯甲酸和叔丁基三氯乙酰亚胺酯于溶剂二氯甲烷中作用得到化合物4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯。其实验过程中，反应温度20℃，反应时间12小时。反应式如下：
该方法反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 4-氯-2-溴苯甲酸，通过一步合成4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯，该方法路线短，收率可高达85% ，反应易于放大，操作方便。具体步骤如下：
将化合物4-溴-2-氯苯甲酸（81.00 g, 344.01 mmol) 溶于二氯甲烷(1.1 L) 中，然后室温滴加叔丁基三氯乙酰亚胺酯（300.68 g, 1.38 mol）,在20℃下反应12个小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。将反应体系加入1.5L水进行淬灭，然后用二氯甲烷（3*0.5L）进行萃取，有机相用食盐水洗涤，然后干燥浓缩得到粗品，之后进行柱层析分离提纯（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 50/到5/1）得到化合物2（85 g）。收率85%。
HNMR:CDCl3δ=7.60-7.52(m,2H) ,7.23(dd,J =2.0, 8.4 Hz, 1H) ,1.52 (s,9H)。
参考文献：
[1] Pavan M S, GURU ROW T N. Analysis of an unusual hetero-halogen bonded trimer using charge density analysis: A case of concerted type I Br? Br and type II Br? Cl interactions[J]. Journal of Chemical Sciences, 2016, 128: 1579-1587.
[2]常州合全药业有限公司. 一种4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯的合成方法. 2019-09-20.
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