本文旨在介绍制备琥珀酸多西拉敏的方法，该药物是一种常用的抗过敏药物，具有广泛的临床应用。
简介：琥珀酸多西拉敏属乙醇类抗组胺药物,具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静安眠作用,其适用于多种过敏性皮肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等 ;由于其可通过抑制中枢神经系统来产生睡意，因此也被用来作为安眠药针对失眠的短期性治疗。1978 年 10 月FDA 批准CHATTEM公司的珀酸多西拉敏 25mg 片剂上市,用于帮助减轻入睡困难。1979 年成为0TC(非处方药)。1996年9 月批准,2004年8月LNK 公司作为仿制药正式上市。琥珀酸多西拉敏作为辅助治疗睡眠的 OTC 抗组胺药物,其临床安全有效、总体反应率高、耐受性好。
合成：
1. 专利CN 105237467 A发明了一种制备琥珀酸多西拉敏的方法，包括以下步骤：S1.N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备：将2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于有机溶剂，加入缚酸剂，在一定温度下与二甲氨基氯乙烷盐酸盐反应，反应完毕，经淬灭、萃取、干燥有机相、减压蒸馏溶剂，得目标产物2-吡啶基甲基甲醇；S2.琥珀酸多西拉敏的制备：将步骤S1.制备得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺溶于有机溶剂，在一定温度下加入琥珀酸，成盐后降温析晶，抽滤、有机溶剂洗涤得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐。该发明工艺简单安全可靠,制备的琥珀酸多西拉敏产率高,后处理简便易行,适合工业化放大生产。
2. 专利CN 107056685A发明了一种合成琥珀酸多西拉敏的方法，具体步骤为：(1)按醚类溶剂与2-溴吡啶的重量比为2-10：1的比例，在醚类溶剂中加入2-溴吡啶，然后在-80～0℃无水无氧条件下向反应液中滴加摩尔浓度为2.5MOL/L的丁基锂正己烷溶液，所述丁基锂正己烷溶液与2-溴吡啶的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应1小时，然后在-80～0℃下继续滴加由苯乙酮和醚类溶剂组成的溶液，所述2-溴吡啶与苯乙酮的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应30分钟后让其升温到-30℃以下，并在此温度下反应2-3小时，再在氮气保护下控制温度在0℃以下慢慢加入10-20％的盐酸溶液使反应液pH值为3-4，分离有机层，有机层再用10-20％的盐酸溶液提取一次，水相合并用回收的醚类溶剂洗涤1～2次，水相先用活性炭脱色再用20％氨水碱化使pH值为9-10并降温到-5～0℃后析出黄色固体，过滤后滤饼用0-5℃的水洗涤后得黄色固体，将得到的固体加入醚类溶剂溶解后分出水相并干燥脱色，过滤，减压浓缩出部分溶剂后降温到-5～0℃进行结晶，得到2-吡啶基苯基甲基甲醇；
(2)将2-吡啶基苯基甲基甲醇加入甲苯或二甲苯中加热回流使反应体系水份小于0.1％，将反应液降温到室温，在激烈搅拌和氮气保护下，控制反应液温度为30-50℃，分批慢慢加入有相强碱或碱金属，升温到60℃下反应1小时再在70℃下反应1小时，在80℃下反应1小时，在90℃下反应1小时，100℃下反应1小时，110℃下回流反应1小时直到所加碱全部反应完毕；所述有相强碱或碱金属与2-吡啶基苯基甲基甲醇的摩尔比为0.9-1.5：1；然后降温90-100℃下，将2-二甲胺基氯乙烷甲苯或二甲苯溶液5-6小时内加入，所述2-吡啶基苯基甲基甲醇与2-二甲胺基氯乙烷的投料摩尔比为1：0.8～2，100℃加热回流18-28小时后降温，氮气保护下在15-25℃下滴加冰水猝灭反应，搅拌1小时后，分出水相，有机相继续用冰水洗涤，分出水相，有机相再加入15-20％有机酸溶液使反应液pH＝3-4，搅拌30分钟后，分出水相，重复操作两次，并用所有水相，水相再用回收甲苯或二甲苯反洗2～3次，室温加入活性炭脱色后过滤，滤液在15-25℃下加10％氢氧化钠使pH为10-11，再加入环己烷提取水相三次，有机相再用10-15％盐水洗二次，无水硫酸钠干燥后，在45℃下减压浓缩至干得多西拉敏；
(3)将步骤(2)得到的多西拉敏溶于2～10重量的有机溶剂中，加入药用活性炭脱色后，在45-50℃下加入琥珀酸，析出结晶，慢慢降温至10℃，搅拌结晶1小时后抽滤，再用预冷的有机溶剂洗涤，真空干燥，即得琥珀酸多西拉敏结晶；所述多西拉敏与琥珀酸的摩尔比为1：0.8-1.2。
参考文献：
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[2] 南京秾康生物科技有限公司. 一种琥珀酸多西拉敏的制备方法:CN201610098326.1[P]. 2017-08-29.
[3] 南京济群医药科技有限公司. 一种琥珀酸多西拉敏的制备方法:CN201510612214.9[P]. 2016-01-13.
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