本文将探讨合成5-羟甲基噻唑的方法，期望为相关领域的应用提供有益信息。
背景：5-羟甲基噻唑是一种重要的医药和农药中间体,可用于合成第二代抗AIDS药物利托那韦(Ritonavir),近20年来科学家们对 5-羟甲基噻唑的合成工艺进行了广泛的研究。其中以2氯-5-氯甲基噻唑为起始原料的合成工艺由于比较容易进行工业化生产,是目前研究的热点。
合成：
1. 方法一：
以2－氯－5－氯甲基噻 唑为原料，通过醋酸－醋酸钠酯化、锌粉脱氯、氢氧化钠水解一锅法合成5－羟甲基噻唑。具体步骤如下：
在1000 mL的三口烧瓶中加入300 mL冰醋酸、72.0 g三水合醋酸钠(0.5 mol)和42.0 g 2－氯－5－氯甲基噻唑(0.25 mol)，回流反应3 h。停止加热，缓慢地分批加入48.8 g(0.75 mol) 锌粉，保持体系回流状态，加完后回流反应1 h。减压回收醋酸后加入300 mL w(氢氧化钠)=25%氢氧化钠溶液，于70～ 75℃水解反应3 h。乙酸乙酯萃取(300 mL×4)，合并有机层，用300 mL水洗涤，30 g无水硫酸钠干燥。回收乙酸乙酯后，3000 Pa减压蒸馏，收集80～82℃馏分，得到淡黄色油状液体19.60 g，5－羟甲基噻唑总产率为68.20%，w(5－羟甲基噻唑)≥99%(GC，峰面积归一法)。
2. 方法二：
以2-氯-5-氯甲基噻唑为原料,经过乙醇-氢氧化钠溶液水解,锌粉/醋酸还原脱氯,氢氧化钠水解合成5-羟甲基噻唑。在适宜的条件下,5-羟甲基噻唑总收率为66.2%。具体步骤如下：
（1）2-氯-5-羟甲基噻唑 (3) 的合成
四口烧瓶中加入10 g (0.25 mol) 氢氧化钠和50 mL乙醇 (w=95%) ，搅拌下加热到85 ℃。溶解氢氧化钠后滴加10 mL乙醇 (w=95%) 溶解的8.4 g (0.05 mol) 化合物2 (20 min内滴完，GC监测) ，回流反应3 h。冷却后过滤，回收乙醇。加入50 mL水，乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，合并有机层，30 mL水洗，3 g无水硫酸镁干燥。回收乙酸乙酯，2 000 Pa减压蒸馏，收集65～70 ℃馏分，得到6.66 g淡黄色油状物化合物3，收率89.2%。
（2）5-羟甲基噻唑 (1) 的合成
四口烧瓶中加入7.5 g (0.05 mol) 化合物3和70 mL冰醋酸，搅拌下加热至105 ℃后停止加热。缓慢地分批加入9.7 g (0.15 mol) 锌粉,保持体系回流状态，锌粉加完后回流反应1 h (GC监测) ，冷却后过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣 (30 mL×2) 。滤液用浓氨水调至pH 8，乙酸乙酯萃取 (50 mL×3) ，合并有机层，回收乙酸乙酯。加20 mL 25%的氢氧化钠，70 ℃反应2 h，冷却后用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3) ，合并有机层，2g无水硫酸镁干燥。回收乙酸乙酯，3 000 Pa减压蒸馏，收集80～82 ℃馏分，得到4.26 g淡黄色油状物1，收率为74.2%，w (化合物1) ≥99%(GC归一法)
3. 方法三：
（1）717强碱型阴离子交换树脂的活化
1 000 g 717强碱型阴离子交换树脂，用清水洗净后置于4 L蒸馏水中浸泡24 h，然后用3×500 mL w (乙醇) = 95% 的乙醇淋洗树脂至淋洗液在GC中无杂峰，再用3×200 mL蒸馏水淋洗树脂除去乙醇。将处理好的树脂用2 L w (氢氧化钠) = 5%的氢氧化钠溶液反复淋洗2 h后用蒸馏水淋洗至pH值为7.0。最后将树脂置于真空干燥箱中，在50 ℃下干燥至恒质量后置于干燥器中备用。
（2）2-氯-5-羟甲基噻唑的合成
在250 mL三口烧瓶中加入8.4 g 2-氯-5-氯甲基噻唑 (0.05 mol) 和22.4 g 树脂 (按照（1）的方法进行活化，含有0.16 mol OH-，加入50 mL蒸馏水加热至75 ℃反应3.5 h，GC监测反应进程，每隔0.5 h测定一次体系的pH值。反应结束后，过滤，滤液加入3.0 g Na2CO3后,用3×50 mL乙酸乙酯萃取。树脂用3×50 mL乙酸乙酯淋洗，合并有机相后用30 mL水洗涤，3.0 g 无水Na2SO4干燥。回收乙酸乙酯后得到7.60 g淡黄色油状液体 (GC检测结果，峰面积归一法:2.63% 2-氯-5-氯甲基噻唑，95.78% 2-氯-5-羟甲基噻唑，1.59%副产物) 直接用于下一步还原脱氯反应。
（3）5-羟甲基噻唑的合成
在250 mL三口烧瓶中，加入7.60 g水解粗产物和2.0 g 10% Pd/C，加入50 mL异丙醇加热至回流，然后滴加15 mL 80% 水合肼，反应1h。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤 (2×50 mL) ，滤液用乙酸乙酯萃取 (4×50 mL) ，合并有机相后用30 mL水洗涤，3.0 g 无水Na2SO4干燥。回收乙酸乙酯后,3 000 Pa减压蒸馏，收集80～82℃馏分，得到淡黄色油状液体4.01 g，总产率为70.44%。
参考文献：
[1]孟飞,陈骏佳,孙汉洲等. “一锅法”合成5-羟甲基噻唑 [J]. 广州化工, 2012, 40 (19): 66-68.
[2]肖红波,殷作虎,辛莎等. 5-羟甲基噻唑的合成工艺 [J]. 中南林业科技大学学报, 2010, 30 (04): 127-130+134. DOI:10.14067/j.cnki.1673-923x.2010.04.005.
[3]叶翠层,肖红波,殷作虎等. 5-羟甲基噻唑的合成 [J]. 化学试剂, 2009, 31 (08): 655-657. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2009.08.005.
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