本文将介绍一种合成1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的方法以及其在医药合成中的应用。通过这项研究，希望能够为1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐应用提供深入的理解和启发。
背景：1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐是合成调节神经类药物如阿立哌唑的主要中间体。目前市场需求量大，普遍采用二步合成法，二步合成法是用二乙醇胺与二氯亚砜反应生成二氯乙胺，再与二氯苯胺合成目标产物。
1. 合成：
1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐是合成调节神经类药物如阿立哌唑的主要中间体，目前市场需求量大。
（1）化合物2的合成
将间氯苯胺(化合物1)100.0 g(0.784 mol，1.0 eq)，粉末碳酸钾151.5 g(1.098 mol，1.4 eq)加入二氯甲烷800 mL中。滴加特戊酰氯104.0 g(0.862 mol，1.1 eq)，控温10～20℃。滴毕，缓慢升至20～30℃反应12 h。反应液分别用水500 mL和 饱和食盐水400 mL洗涤。分液，有机相浓缩得到化合物2 (154.3 g，0.729 mol)，收率93%。
（2）化合物3的合成
将化合物2 100 g(0.472 mol，1.0 eq)，双二甲胺基乙基醚 75.7 g(0.472 mol，1.0 eq)加入THF 600 mL中。氮气保护下降温至－80～－70℃，滴加2.5 N丁基锂415 mL(1.038 mol， 2.2 eq)。滴毕，于－80～－70℃保温反应2 h。滴加1，1，2－三氟 三氯乙烷106.1 g(0.566 mol，1.2 eq)，控温－70～－60℃。滴毕，于－70～－60℃保温反应3 h，之后缓慢升至－20～－10℃。将反应液淬灭至20%柠檬酸水溶液1000 mL，分液。水相用乙酸乙酯400 mL萃取，有机相合并，分别用10%柠檬酸500 mL，饱和食盐水500 mL洗涤。有机相浓缩得到化合物3(90.6 g， 0.368 mol)，收率78%。
（3）化合物4的合成
将化合物3 80 g(0.325 mol，1.0 eq)，醋酸160 mL，浓盐酸480 mL加热至100～110℃反应12 h。降温至0～5℃，过滤，干燥得到化合物4(56.1 g，0.283 mol)，收率87%。
（4）1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐（5）的合成
将化合物4 50 g(0.252 mol，1.0 eq)，双(2－氯乙基)胺盐酸盐47.2 g(0.265 mol，1.05 eq)，无水醋酸钠82.7 g(1.008 mol，4.0 eq)加入1，3－二甲基－2－咪唑啉酮400 mL中，加热至140～ 150℃反应24h。降至10～20℃，加入甲基叔丁基醚400 mL，搅拌1 h，过滤。滤饼加入水400 mL，用30%氢氧化钠钠调 pH=13。水相用二氯甲烷300 mL×3萃取，有机相合并后垫硅藻土过滤。往滤液中滴加浓盐酸30 mL，于0～10℃搅拌2 h，过滤，干燥得到化合物5(59.3 g，0.222 mol)，收率88%。
应用：合成阿立哌唑。
（1）3，4-二氢-7-（4-氯丁氧基）-2（1H）-喹啉酮 （6）的制备
在氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计和氯化氢尾气吸收装置的250 mL四口瓶中分别加入 100 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、20.0 g（0.12 mol）3，4-二氢-7-羟基-2-（1H）-喹啉酮、47.3 g （0.28 mol）1-溴-4-氯丁烷、38.3 g（0.28 mol）碳酸钾、25.4 mg碘单质。升温至45~50℃，搅拌1~2 h。降至室温，将反应液倒入300 mL水中，抽滤，水洗滤饼，用甲醇重结晶，干燥，得26.3 g白色固体，收率92%。m.p.99~101℃。
（2）阿立哌唑的制备
向装有机械搅拌、球形冷凝管、温度计和氯化氢尾气吸收装置的250 mL四口瓶中分别加入15.2 g （0.06 mol）3，4-二氢-7-（4-氯丁氧基）-2（1H）-喹啉 酮（6）、14.45 g（0.05 mol）1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐（3）、4.0 g（0.1 mol）氢氧化钠、7.5 g（0.05 mol）碘化钠和80 mL DMF，搅拌，升温至80℃，保温2 h。降至室温，抽滤，得固体。再于80℃ 下，加入30 g乙醇重结晶，干燥，得22.5 g白色固体7。收率93%。m.p.138.5~140.5℃。
参考文献：
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[2]黄子杰,黄朋勉,易霞等. 阿立哌唑的制备 [J]. 精细化工中间体, 2017, 47 (06): 25-28. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2017.06.007
[3]赵文环,王莉,张晓红. 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺改进 [J]. 精细化工中间体, 2017, 47 (02): 50-51+72. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2017.02.013
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