本文将介绍以二乙醇胺为原料合成1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的具体步骤和操作技巧，通过深入探讨合成过程中的关键因素，旨在为读者提供合成1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的指导和参考。
背景：苯基哌嗪类化合物具有不同程度的5-HT受体阻断活性,并且将该部分与其他部分载体相结合则可以使化合物具有中枢神经调节作用或中枢及外周降压活性。1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是苯基哌嗪类抗抑郁症药物的中间体,尤其是合成调节神经类药物如阿立哌唑的关键原料。
合成改进：
1. 方法一：
（1）β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐的制备：
将52.3 g(0.44 mol)氯化亚砜溶于10 mL氯仿, 置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中,机械搅拌,用水吸收尾气。缓慢滴加二乙醇胺21.5 g (0.2 mol)与15 mL氯仿的混合液,滴加过程中控制反应液温度不超过30℃,滴加时间约3 h。滴加完毕后,撤去冰水浴,室温反应1 h,然后缓慢升温,待固体完全溶解后升温至50℃,继续反应0.5 h,停止加热,冷却至室温,抽滤,得到微白略黄绿色固体, 用无水乙醇重结晶,得到白色针状晶体27.7 g,收率 78%,熔点214~216℃。回收氯仿,经处理后套用。
（2）1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备：
将β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐(12.7 g,0.07 mol)溶于55 mL水中,置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中,机械搅拌,加热至回流,滴加11.3 g(0.07 mol)2,3-二氯苯胺,每30 min检测pH值一次,滴 加50%氢氧化钾水溶液,使反应体系pH值保持为6, 最终pH值不再减小,停止加热,静置冷却至室温, 过滤,滤饼用无水乙醇洗涤两次,烘干,得到白色晶体7.2 g,收率38.7%。产物不溶于水,也不溶于乙醇、氯仿、苯等有机溶剂,易溶于N,N-二甲基甲酰胺。在烧瓶中加入氯仿、氢氧化钾水溶液、1-(2,3- 二氯苯基)哌嗪盐酸盐,搅拌5 h,分出有机相,用水 洗涤3次,加入无水硫酸钠除水,过滤,减压蒸除溶剂即可得到黄色粘稠液体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
2. 方法二：
（1）合成：
向带有搅拌器的容器内加入115.5 g （1.1 mol）二乙醇胺，加入工业浓盐酸调节pH至 3~6，依次加入162.0 g（1.0 mol）2，3-二氯苯胺、0.05 g 98%浓硫酸、0.05 g 85%浓磷酸，缓慢升温。 当內温升至130℃左右时反应剧烈，有大量馏分产生。继续升温，当內温升至140℃左右时馏分逐渐 减少。继续升温至180~185℃反应12 h，取反应液 检测。取3mL反应液，用10%氢氧化钠调节pH大于8，再加入6 mL甲苯萃取分层，将上层有机相干燥，用气相色谱仪检测1-（2，3-二氯苯基）哌嗪浓度＞80%，原料浓度＜2%即为合格。反应合格后缓慢降温，缓慢加入105 g纯化水，会有大量馏分产生，并开启回流装置，待内温降至70~80℃加入 210 g纯化水、486 g甲苯，搅拌0.5 h。继续降温 至室温后分层，水相用162 g甲苯萃取2次，合并有机相，用水泵减压条件下，脱溶剂至无馏分，升温至不超过70℃，改用油泵脱干。
（2）精馏：
安装带精馏塔的精馏装置，采用氮气鼓泡减压（真空度：5~10 Pa）蒸馏方式缓慢升温至 80~90℃，开始有前馏分产生。取馏分用气象色谱检测，该馏分主要成分应为原料二氯苯胺（该部分原料可以回收利用），待无馏分产生，停止接收。继续缓慢升温，根据气相色谱数据，分别接主馏分 I（重量比为5%）、主馏分Ⅱ（重量比为5%），待馏分稳定后接主馏分Ⅲ，并继续升温，该部分馏分主要成分是1-（2，3-二氯苯基）哌嗪，待內温升至 180℃，停止接收主馏分Ⅲ，接主馏分Ⅳ、主馏分 V，直至无馏分产生，分别取主馏分I、主馏分 Ⅱ、主馏分Ⅲ、主馏分Ⅳ、主馏分V样品用气相色谱检测，产品纯度＞97%，原料纯度＜0.5%，即可合并用于下一步精制。
（3）精制：
将合格馏分加入324 g无水乙醇搅拌至全溶，控制內温为25±5℃，缓慢通入氯化氢气体， 直至有氯化氢气体从混合体系中冒出，停止通气。降温至0~5℃，过滤，滤饼用冷冻乙醇淋洗，母液回收，滤饼在50℃以下烘干，产品为白色粉末状，熔点192.9℃，收率大于54%。
参考文献：
[1]赵文环,王莉,张晓红. 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺改进 [J]. 精细化工中间体, 2017, 47 (02): 50-51+72. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2017.02.013
[2]朱晓斌,徐崇福,陈苗. 一锅法制备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐 [J]. 江苏工业学院学报, 2008, 20 (04): 32-35.
[3]朱晓斌,徐崇福,陈苗. 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成新方法 [J]. 精细化工中间体, 2008, (01): 18-21. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2008.01.005
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