5-溴-[1,2,4]三噻唑[1,5-A]吡啶-2-胺的制备方法及应用？ ¹

5-溴-[1,2,4]三噻唑[1,5-A]吡啶-2-胺是一种常用的医药合成中间体。本文介绍了两种制备方法，并探讨了其应用。

制备方法一

方法一的制备步骤如下：将10.0g羟胺盐酸盐溶于100ml乙醇中，加入14.5mlN，N-二异丙基乙胺，在室温搅拌反应1小时，然后添加9g步骤1产物，将混合物加热回流，3小时后，冷却析出固体，过滤，洗涤，晾干的5-溴-[1,2,4]三噻唑[1,5-A]吡啶-2-胺6g。

制备方法二

方法二的制备步骤如下：室温下将DIPEA(27.0mL，165.6mmol)滴加到盐酸羟胺(19.2g，276.0mmol)的乙醇/甲醇(v：v＝1：1，170mL)的溶液中，反应在室温是搅拌反应1h后。分批缓慢加入1-(6-溴吡啶-2-基)-3-乙氧甲酰基-硫脲(16.8g，55.2mmol)，反应回流反应3小时。反应液冷却至室温，固体过滤。滤液减压浓缩，加入30mL的水。得到沉淀物过滤。固体合并，分别用水(30mL)，乙醇/甲醇(v/v＝1:1,60mL)洗涤，真空干燥得到9.8g白色固体5-溴-[1,2,4]三噻唑[1,5-A]吡啶-2-胺，收率：83.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.40–7.30(m,2H),7.21(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),6.29(s,2H)。

应用

5-溴-[1,2,4]三噻唑[1,5-A]吡啶-2-胺在医药合成中有广泛的应用，例如制备N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基)环丙甲酰胺。具体步骤如下：将5g5-溴-[1,2,4]三噻唑[1,5-A]吡啶-2-胺产物加入100ml二氯甲烷，再加入9g二异丙基乙胺，冰浴冷至0℃，滴加6.1g环丙甲酰氯，反应1小时后溶清，继续反应4小时后，将反应体系浓缩至干，得油状固体，然后冰盐浴冷却下，向其中加入7ml氨水与43ml甲醇的混合溶液，搅拌约3小时，体系变为棕色混浊液，抽滤，固体水洗，烘干后得目标物N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基)环丙甲酰胺4g。

主要参考资料

[1] (WO2018019223)作为选择性JAK抑制剂化合物，该化合物的盐类及其治疗用途

[2] (WO2017133423)一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用