如何制备2-氯-5-氟苄醇并应用于医药合成中间体? ¹

背景及概述^[1]

2-氯-5-氟苄醇是一种常用的医药合成中间体。当接触到2-氯-5-氟苄醇时，应采取相应的应急处理措施，包括将患者移到新鲜空气处、脱去污染的衣着并用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤、分开眼睑用流动清水或生理盐水冲洗眼睛，并立即就医，以及立即漱口、禁止催吐并立即就医。

制备^[1]

制备2-氯-5-氟苄醇的具体步骤如下：

步骤1：将化合物Z-A-1-a(35g，0.2mol)溶于甲醇(500mL)，慢慢加入浓硫酸(5mL)。反应液在N ₂保护下70℃搅拌18h。旋掉大部分溶剂，然后加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(3x250mL)，干燥旋干得到红色油状物Z-A-1-b(38g，收率100％)。

步骤2：将化合物Z-A-1-b(38g，0.2mol)溶于THF(200mL)和甲醇(50mL)，在0℃下慢慢加入硼氢化钠(15.4g，0.4mol)，反应在室温下搅拌2h。TLC监测反应原料消失，反应液冷却至0℃后加300mL水，用二氯甲烷萃取(3x300mL)，有机相用饱和碳酸氢钠(500mL)洗，有机相干燥旋干得到黄色固体2-氯-5-氟苄醇Z-A-1-c(32g，收率99％)。

应用^[1]

2,5-二氯喹啉可用作医药合成中间体。如发生如下反应：

具体步骤为：

步骤1：将化合物2-氯-5-氟苄醇(32g，0.2mol)溶于DMF(150mL)，然后慢慢加入咪唑(42.9g，0.64mol)和TBSCl(48.2g，0.32mol)。反应在室温下2h。加入500mL水，用乙酸乙酯萃取(3x300mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到黄色油状物Z-A-1-d(51g，收率93％)。

步骤2：在三口瓶中，将化合物Z-A-1-d(27.5g，0.1mol)溶于无水THF(300mL)，反应液冷却到-65℃，在N ₂保护下慢慢滴加正丁基锂(2.4M，50mL，0.12mol)，1h后然后迅速加入SO ₂(54g，0.5mol)。反应在-65℃保持1h，监测反应原料消失。将溶剂旋干得到黄色固体(35g)。向此黄色固体中加入二氯甲烷(400mL)，然后加入NCS(13.6g，0.1mol)。反应液在室温搅拌2h。不溶固体过滤掉，滤饼用200mL淋洗，滤液旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到黄色油状物Z-A-1-e(29g，收率77％)。

主要参考资料

[1] WO2016177340 BICYCLIC SUBSTITUTED BENZENE SULFONAMIDE DERIVATIVE, AND PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF