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为什么寻找高纯度稳定的醋酸乌利司他多晶型是必要的? 1

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众所周知,不同的结晶溶剂或结晶方法会导致不同的多晶型,而这些多晶型具有不同的稳定性和溶解性,甚至在生物体内的利用度也不同。因此,在药物开发中,寻找一种获得高纯度且稳定的多晶型非常必要。此外,X-衍射粉末图谱(XRD)是确定晶型的有效手段。

醋酸乌利司他(Ulipristal acetate;化合物I;化学名:17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)是一种强效的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。结构式如下:

醋酸乌利司他

醋酸乌利司他的用途

醋酸乌利司他已在欧洲和美国获准上市,用于无防护性生活或已知或怀疑避孕失败后5天内使用。它是一种有效且安全的紧急避孕药,在欧洲还被批准用于子宫肌瘤的治疗。

多晶型及制备方法

然而,关于醋酸乌利司他的多晶型特别是不含溶剂化物的稳定型报道较少。

一种制备方法是根据美国专利US5929262,首先用异丙醇溶解,浓缩干,然后用乙酸乙酯溶解,浓缩干得到黄色产物,其熔点为183-185℃。

另一种制备方法是根据世界专利WO2004078709,使用乙醇溶解,经硅藻土过滤处理,丙酮/正己烷结晶,再经色谱纯化,最后用90%乙醇结晶得到白色固体产物,其纯度为99%,熔点为183-185℃。

还有一种制备方法是根据CN102675395B专利,通过熔点、X-衍射粉末图谱(XRD)、红外图谱(IR)、差热分析图谱(DSC)以及热失重图谱(TG)确证,制备得到不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A1和多晶型A2。这些多晶型对温度、光照和湿度极其稳定,适合长期存放。制备方法简单且适用于工业化生产。

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