引言：
合成3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的研究具有重要的化学和药物开发意义。该化合物的独特结构可能带来潜在的生物活性，因此探索其合成途径对新药发现具有战略价值。
简介：
3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯是合成新型血管紧张素Ⅱ的1型(AT1)受体拮抗剂药物替米沙坦(Telmisartan)的重要中间体。该药具有较好的专一性特点，降压平稳，疗效好，作用时间长，患者耐受性好；该药还具有作用部位确切，降压起效温和，对心律和细胞组织影响极小长期用药对心肾功能有较大的保护作用，并且该药在市面上价格比较低，因此在临床应用上比较广泛。作为合成该药重要中间体3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯，目前国内外文献报道较少，除了作为合成替米沙但的重要中间体外。该中间体的分子式为C13H16N2O5，分子量为280.26，熔点 151~153℃，结构式为:
合成：
以4-氨基-3-甲基苯甲酸为起始原料,经混酸硝化反应、正丁酸酐酰化反应和甲醇酯化反应等三步合成目标产物3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯。具体如下：
（1）4-氨基-3-甲基-5-硝基苯酸的合成
在250 mL锥形瓶中，缓慢加入40 mL浓硝酸（10 mol·L-1），并在低温和搅拌条件下，再逐渐加入50 mL浓硫酸（16 mol·L-1）以制备混合酸。混合酸准备好后，称取15.1 g（0.10 mol）4-氨基-3-甲基苯甲酸固体，放入干净的500 mL圆底烧瓶中。然后加入100 mL二氯乙烷作为反应溶剂。在搅拌下，分批滴加混合酸，每次滴加时需保持反应温度在40～50℃之间。若温度超过50℃，可通过冷水浴进行降温。加料完成后，将烧瓶置于水浴中加热至反应液温度达到60℃并保持60分钟。此过程中需间歇性地摇动烧瓶。反应结束后，取出烧瓶并待反应液冷却，静置后进行过滤，并用母液洗涤滤渣。最终产率为84%，熔点为201～203℃，质量分数为99.6%。
（2）3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸的合成
称取19.6 g（0.10 mol）上一步合成得到的4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸和15.8 g（0.12 mol）研磨均匀的氯化铝，放入干净的500 mL圆底烧瓶中。加入100 mL甲苯作为反应溶剂，并搅拌至反应混合物均匀。随后，在恒压条件下，缓慢滴加8.2 mL正丁酸酐。滴加完成后，将反应体系加热至回流，并保持4小时。回流反应结束后，趁热过滤以收集滤液。滤液冷却后静置，再次过滤，并用蒸馏水洗涤滤渣。最后，将滤液用甲苯重结晶，得到纯净的3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸。该化合物的产率为94%，熔点为173～174℃，质量分数为99.6%。
（3）3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
将26.6 g（0.10 mol）上一步合成的3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸置于干净的500 mL圆底烧瓶中，加入150 mL无水甲醇（甲醇作为反应物和溶剂），搅拌混合至均匀。随后，在恒压条件下缓慢滴入10 mL浓硫酸。滴加完成后，将体系加热至回流，并维持6小时。回流反应结束后，在常压下蒸馏以去除过量的甲醇。甲醇蒸发后，剩余的粘稠物质用水洗涤、过滤并干燥，以获得粗产品。最后，使用甲醇对粗产品进行重结晶，得到纯净的3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯。最终产率为92%，熔点为151～152℃，质量分数为99.7%。
参考：
[1]周石洋,杨善彬. 医药中间体3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成与表征 [J]. 沈阳大学学报(自然科学版), 2017, 29 (05): 358-361. DOI:10.16103/j.cnki.21-1583/n.2017.05.004.
[2]何晓强,邱志强. 3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的工业合成 [J]. 精细与专用化学品, 2007, (12): 6-7+10.
[3]高清, 3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯. 江苏省, 常州化工研究所有限公司, 2000-01-01.
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