如何合成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯？ ¹

引言：

合成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯的过程涉及多个关键反应步骤，旨在开发有效的药物候选化合物。

简介：

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯，英文名称：Methyl 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino]pyrimidine-5-carboxylate，CAS：289042-11-1，分子式：C17H20FN3O4S。4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯是药物罗苏伐他汀的关键中间体。

罗苏伐他汀（rosuvastatin）是2003年由美国 FDA 批准上市的新型 HMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA）还原酶抑制剂，该药在降低LDL、增加 HDL 以及安全性方面都远远优于其他他汀类药物，被认为是一种具有广阔市场前景的优良的降血脂药。

合成：

以异丁酰乙酸甲酯为起始原料，经与对氟苯甲醛缩合、S-甲基异硫脲硫酸盐环合、高锰酸钾氧化，再经甲胺基、甲磺酰基取代合成目标化合物。具体步骤如下：

（1）4-羧甲基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-烯-3-戊酮(4)的制备

在 500 mL 的烧瓶中加入 300 mL 异丙醇、72g(0.5 mol)异丁酰乙酸甲酯、62 g(0.5 mol)对氟苯甲醛，再加入由2.8g(28 mmol)哌啶、1.66 g(29mmol)冰醋酸和50 mL异丙醇组成的溶液在室温下搅拌反应48h，减压蒸馏，收集155~160℃/266 Pa馏分，得产物115.3g，收率92.2%。

（2）4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(5)的制备

在250mL装有机械搅拌的三口烧瓶中，加入20mL DMSO、5.0g化合物5、3.0gS-甲基异硫脲硫酸盐，保持100℃，搅拌回流，反应22 h。冷却至室温，反应物用乙酸乙酯(100mx2)萃取，饱和碳酸氢钠溶液中和至pH为7，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱分离，洗脱剂为甲苯-乙酸乙酯(V:V=10:1)，最后得产物2.78g，收率 43.0%，mp 114~115℃。

（3）4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸甲酯(6)的制备

在一个100 mL的烧瓶中，首先加入10 mL丙酮、1.0 g化合物5以及1.5 g高锰酸钾，并在室温下搅拌反应1小时。随后，加入1.0 mL冰醋酸，继续反应2小时。在反应结束后，添加15 mL水，并利用100 mL的乙酸乙酯进行萃取。接着，用30 mL饱和碳酸氢钠溶液进行中和处理，并用100 mL的饱和食盐水对有机相进行洗涤。最后，使用无水硫酸钠干燥反应液，经过减压浓缩后，得到白色结晶1.07 g，产率为97.5%，熔点范围为107~109℃。

（4）4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-羧酸甲酯(7)的制备

在100mL的三口烧瓶中，加入50 mL 无水乙醇、5.0g化合物6，冰浴冷却至0℃，在保持0℃下滴加4.9g质量分数为32%的甲胺乙醇溶液，滴加完毕，升至室温，继续反应1h，减压蒸馏剩余物加入 40 mL 水，用 140 mL 乙酸乙酯提取，提取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4.27g白色结晶，收率 99.1%，mp91~92℃。

（5）4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基- N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸甲酯(8)的合成

在一个100 mL的三口烧瓶中，首先加入6.0 g的化合物7和50 mL的DMF，然后在冰浴条件下将温度降至0℃。接着，缓慢加入1.0 g的氢化钠，并在0℃下维持反应30分钟。之后，加入3.4 g的甲磺酰氯，继续反应30分钟，随后在室温下反应2小时。反应结束后，向混合液中加入50 mL冰水，并使用150 mL的乙酸乙酯进行萃取。接下来，用50 mL的饱和食盐水清洗有机相，再用无水硫酸钠进行干燥。最后，通过减压蒸馏的方式获得4.9 g的白色结晶，产率为65.3%，熔点在129~131℃之间。

参考：

[1]王道林,李春芳,牛之猛,等.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸甲酯的合成[J].中国药物化学杂志,2004,(03):26-27+35.