如何合成1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯？ ¹

引言：

1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯是一种重要的生物活性化合物，具有潜在的药用价值。其合成涉及多个关键步骤，要求精确的反应条件和立体选择性，以确保最终产物的纯度和活性。

简述：

1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，英文名称：Methyl 1-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2-ethoxy-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylate，CAS：139481-44-0，分子式：C25H21N3O3，密度：1.205 g/cm3，沸点：630.416℃ at 760 mmHg，闪点：335.064℃，折射率：1.619。1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯是生产药物阿齐沙坦酯的关键合成中间体。阿齐沙坦酯是一种血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），用于治疗高血压。-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的结构如下：

1. 应用

合成阿齐沙坦酯。以1-[（2'-氰基联苯基-4-基）甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯3为原料，首先在碳酸氢钠作用下与盐酸羟胺反应得氨基肟4，4在氢氧化钠水溶液中水解得中间体5，5再与4-(氯甲基)-5-乙基-[1，3]-二氧杂环戊烯-2-酮反应得中间体7，7再与N，N'-羰基二咪唑成环得阿齐沙坦酯1，最后1在丙酮中与2-乙基己酸钾成盐得阿齐沙坦酯钾盐。该路线条件温和、操作简便、总收率可达9.6％，可适用于大规模生产。

2. 合成
（1）3-氨基-2-[[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯[MBA]的合成

将2-[[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[MBN](400kg)和四氢呋喃[THF](1080kg)混合，搅拌MBN溶液。将锡(400kg)和35％盐酸(1322kg)混合，在25至30℃下搅拌约5小时，在约3小时内升温至约80℃，在约80℃下搅拌约8小时。将所得氯化亚锡溶液在15至25℃下用5至8小时逐滴加入MBN溶液中，在15至25℃下进行还原反应2至5小时。反应完成后，用24％氢氧化钠（约2000L）和片状氢氧化钠（约177kg）将溶液的pH调节至12。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液（950L）洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液（840L）洗涤三次。将有机层通过3μ过滤器过滤，并蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯（540kg）中，再次浓缩，得到3-氨基-2-[[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯[MBA]的浓缩物。

（2）四乙基碳酸酯[TEC]的合成

在氮气氛围下，将NaOEt(530kg)溶解于乙醇(1810kg)中，加热至60℃左右。在57～64℃下，滴加氯化苦(264kg)，历时约2小时。冷却至35～45℃，依次用15.8％氯化钠水溶液(8670kg)和19.2％氯化钠水溶液(1040kg)洗涤。离心沉淀不溶物，减压蒸馏(88℃，70mmHg)，得到四乙基碳酸酯[TEC](180kg，58.3％)。

（3）1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯[BEC]的合成

将得到的3-氨基-2-N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯[MBA]的浓缩物、得到的碳酸四乙酯[TEC](397kg)和乙酸(62kg)混合，加热回流(78至82℃)约1至2小时。冷却反应溶液，加入甲醇(1680L)、24％氢氧化钠水溶液(65L)和水(2030L)。将混合物在60至30℃下搅拌2小时，调节pH为5至7。冷却至5℃或以下后，分离出沉淀的晶体，并用冷水（2500L）和冷乙酸乙酯（500L）洗涤，得到第一批晶体。将母液和洗涤液减压浓缩，然后冷却至5℃或以下，分离出沉淀的晶体，并用冷乙酸乙酯（20L）洗涤，得到第二批晶体。将第一和第二批晶体合并，在回流下溶于乙酸乙酯（4890L）。在约70℃下加入晶种，并冷却至5℃。分离晶体，用冷乙酸乙酯（200 L）洗涤，然后干燥，得到 1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯 [BEC]（361 kg，84.8%）。mp. 168.5-169.5℃。

参考：
[1]WO2009157001A2

[2]EP1420016A1

[3] 叶茂林. 阿齐沙坦酯和阳离子表面活性剂的合成[D]. 湖南:湖南师范大学,2017.

[4] 郑忠辉,张代铭,吴辉,等. 阿齐沙坦的合成工艺研究[J]. 化工时刊,2015(8):10-12,31. DOI:10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2015.08.004.