本文将介绍头孢他啶结晶的优化工艺，旨在弥补现有结晶技术的不足。
背景：头孢他啶是第3代头孢菌素类抗生素，对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌和脆弱性杆菌等有杀菌作用，同时对各种革兰氏阳性及阴性菌有较大抗菌活性，对酶稳定，副作用小且抗菌谱广泛，被认为是氨基糖甙类抗生素的理想取代品，已被列入国家基本医药目录，有着广阔的应用前景。其药用针剂是头孢他啶五水合物与碳酸钠或精氨酸的无菌混合物。其化学结构式如图所示。
由于现有工艺条件未达到最佳，造成制备的头孢他啶产品颗粒不均。过细的晶体会导致漏晶，影响产品收率和流动性，而过大的晶体则会导致制剂产品溶解时间较长等问题。为了解决上述问题，需对其结晶方法进行优化。
结晶工艺优化：
1. 报道一
贺娇等人在碱法结晶方法基础上进行优化，采用正交试验设计对实验过程中多个因素水平进行筛选。通过正交试验设计优选最佳头孢他啶结晶工艺条件。优化工艺得到实验最优条件：一调pH值4.2，搅拌转速200 r/min，流加速率1.25 mL/min，晶种用量1 %，制备产品平均收率提升2.97%，溶解时间约80秒。该实验结晶工艺稳定可行，有效改善产品溶解性，适用于产业化生产。具体实验方法如下：
称取头孢他啶二盐酸盐10g，溶于50 mL纯化水中，控温5 ℃，加入3 mol 氢氧化钠溶液至pH值5.5，再次加入0.05 g活性炭，脱色30min后过滤。设定搅拌转速100 ~ 500r/min，缓慢滴加磷酸，控制流速 0.5 ~ 1.75 mL/min，第一次调节体系pH值至3.8 ~ 4.6。加入0 ~ 5.0%晶种，养晶60 min。养晶结束后，继续滴加磷酸，控制流速1.5mL/min，第二次调节体系 pH值至3.7，养晶180 min。过滤后丙酮洗涤湿粉，40 ℃干燥得到白色晶体。现有技术样品（图6-1）与自制样品（图6-2）的晶体形貌如下图所示：
2. 报道二
王竟等人针对头孢他啶结晶产品聚结、晶习差、粒度分布不均匀等问题，设计了双股进料结晶工艺，并将结晶环境控制在介稳区，有效避免自发成核，操作简单，容易控制。优化的工艺参数：结晶液初始浓度(溶质质量/溶剂质量) 0.33 g·g-1，料液流加速率0.14 mL·min-1，温度27℃，养晶时间60 min，搅拌速率为250 r·min-1可以得到均匀的片状头孢他啶晶体，晶习完整，中值粒径达到184μm，径距为1.290，收率可以达到80%。实验装置如下图所示：
实验过程为：在四口结晶器中加入水和适量头孢他啶晶体，制得一定pH值的饱和溶液，再加入少量头孢他啶晶体混匀作为晶种底液。启动电动搅拌器在一定的转速，打开集热式恒温加热磁力搅拌器控制在一定的温度。取头孢他啶二盐酸盐和去离子水混合，并用3 mol·L-1氢氧化钠调节pH 值使其溶解，其溶液为一股，3 mol·L-1盐酸溶液为另一股，分别用蠕动泵和滴管将2股溶液同时匀速滴入晶种底液，控制 pH 值处于3.60，养晶，降温，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥 2 h 得到头孢他啶结晶产品。本结晶过程属于等电点结晶方法。结晶工艺优化前后产品显微镜下对比图如下：
参考文献：
[1]王竟，孙华，杨梦德等. 头孢他啶双股进料结晶工艺的研究 [J]. 化学工业与工程， 2023， 40 (01): 90-95. DOI:10.13353/j.issn.1004.9533.20220821.
[2]贺娇，张建丽，任峰等. 头孢他啶结晶工艺优化及质量研究 [J]. 化工与医药工程， 2022， 43 (04): 51-55.
[3]刘煜婷，程卯生，白全宏. 头孢他啶五水化合物结晶工艺的改进 [J]. 黑龙江医药， 2003， (05): 455-456.
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