阿托伐他汀中间体M4作为一种重要的阿托伐他汀合成中间体，在合成阿托伐他汀中具有广泛的应用价值。本文将探讨阿托伐他汀中间体M4的具体应用，以供相关研究人员参考。
背景：阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药,是羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂,它主要通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度。主要适应症有原发性高胆固醇血症、混合性高脂血症以及纯合子家族性高胆固醇血症。此类药物具有选择性好、疗效高、副作用少等优点,是目前治疗高胆固醇症的主导药, 也是心脑血管类药物中最有前景的药物;
阿托伐他汀中间体M4的化学名称为[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺]，分子式：C26H24FNO3，分子量：417.47；外观与性状：白色至灰白色固体，熔点为196-198℃。
应用：
1. 合成阿托中间体L1：首先ATS-9与特戊酸成盐，然后以ATS-9特戊酸盐和M4为原料合成高纯度的阿托中间体L1的合成。
（1）步骤1：称取3.73g特戊酸溶解至25ml乙腈并将该溶液置于恒压滴液漏斗中。另称取10g原料ATS-9（含量97.92%）溶至25ml乙腈置于250ml的圆底烧瓶中并放置在油浴锅中，搅拌状态下缓慢滴加特戊酸-乙腈溶液，20min滴加完毕，开始加热，设定温度为75℃回流状态下反应2h，关闭加热，常温搅拌下冷却析晶，析出的固体为淡黄色， 抽滤，并用乙腈洗涤滤饼。将所得滤饼至于烘箱中烘干，产率为98.71%，反应溶剂乙腈可以回收利用。
（2）步骤2：合成LI以正己烷：四氢呋喃=(4:1,v/v)为溶剂，投料配比为M4 : 步骤1 精制过的ATS-9特戊酸盐: 催化剂三乙胺 = 1.0 : 1.15 : 1.03（摩尔比），反应温度设定为100℃，加上分水器脱水反应，加热至回流，回流状态下反应34-35h，HPLC监控反应过程。所得反应物质需将溶剂蒸除，得到黏稠的物质，随后将该粘稠物回流状态下溶解在乙醇中，溶解完全后向其中加入抗溶剂水，当有白色固体析出时，停止加水，冷却析晶，抽滤，得到白色固体即为L1粗品，置于真空烘箱中50℃烘干，计算收率；用 HPLC测定L1粗品纯度为96.77%，收率80.4%。
（3）步骤3：按照L1 : 异丙醇 : 蒸馏水=1 : 2.36 : 0.3（质量比）称取物料，先将L1与异 丙醇置于反应瓶中，加热至回流，待反应液溶解完全后，停止加热，向其中加入水至其有白色沉淀出现，停止加水，保温析晶。等温度降至室温后，抽滤，滤饼用蒸馏水洗三次，随后放烘箱中，50℃烘干得L1精品，纯度为99.88%，收率98.51%。滤液中的异丙醇可以循环利用。
2.合成阿托中间体ATO-10
郑先军等人以(4R-cis)-6-氰甲基-2,2--二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATO-8)为起始原料,经催化氢化后得到(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧已环乙酸叔丁酯(ATO-9),然后再与4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(M4)进行缩合,最终得到6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10)。研究人员还对ATO-9和ATO-10的合成工艺进行了研究,获得合成ATO-9适合的工艺条件为ATO-8/NH3/Ni/催化剂摩尔比(1：10：4：0.02)反应压力0.2Mpa,反应温度40℃,反应时间6h。AT0-10的适宜反应条件为ATO-9/M4/特戊酸摩尔比为1：0.9：0.3,反应时间40h,反应温度100℃。
参考文献：
[1]李娜. 高效液相色谱法测定阿托伐他汀钙中间体M4中的有关物质 [J]. 化工管理, 2020, (24): 41-42.
[2]穆开蕊. 高纯度阿托伐他汀钙合成工艺研究[D]. 河南师范大学, 2018.
[3]郑先军. 阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10及其主要杂质的合成和表征[D]. 浙江大学, 2015.
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