探讨如何合成Boc-L-羟脯氨酸不仅有助于深入了解其合成途径，还可以为其在医药等领域的应用提供重要参考。
简述：羟脯氨酸作为一种重要的有机小分子催化剂，在医药领域中具有重要作用。由羟脯氨酸制备的Boc-L-羟脯氨酸是一种关键的医药中间体，许多上市药物和活性成分中都含有这一结构。Boc-L-羟脯氨酸是Microcolin B的前体，Microcolin B是一种高效的酰基肽，具有脯氨酸的有效免疫抑制活性。此外，Boc-L-羟脯氨酸还是多尼培南的前体，多尼培南属于β-内酰胺类碳青霉烯类抗生素，用于治疗多种炎症疾病。
合成：
1. 方法一
使用丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷作为溶剂，在碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱或在有机碱三乙胺的条件下合成，随后经蒸馏、萃取、析晶得到产品，纯度普遍98％-99％。
2. 方法二
利用L-羟基脯氨酸作为原料，以水作为溶剂，以二羰基二叔丁酯作为酸酐，在碱性条件下，L-羟基脯氨酸上的氨基作为亲核基团进攻二羰基二叔丁酯的一个羧基中的碳，然后二羰基二叔丁酯的另一个羧基离去，形成一个酰胺，一个羧酸，羧酸分解成叔丁醇和二氧化碳，通过盐酸调节体系pH使Boc-L-羟脯氨酸析出。具体操作如下：
（1）在1000mL三口瓶中加入L-羟基脯氨酸(100g，0.76mmol，1.0eq)与水(200mL)溶解，26℃搅拌30min；
（2）室温下滴加二羰基二叔丁酯(166g，0.76mmol，1.0eq)，滴加完毕后，开始滴加25wt％的氢氧化钠水溶液133.5g，控温26℃至pH＝8.79；
（3）升温至40℃搅拌3.8h，待反应完毕后，体系降温至0℃；
（4）向三口瓶中滴加3M盐酸调节体系pH＝2.25，析出大量白色固体，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用水50g淋洗2次，抽至无液滴，得湿品；
（5）将湿品置于鼓风干燥箱中42℃鼓风干燥6h，得白色结晶性固体167.5g，收率94.98％，HPLC纯度99.929％。其色谱图如下：
该方法通过L-羟基脯氨酸易溶于水(25℃，36.1％)，Boc-L-羟脯氨酸不溶于水的特性，反应完毕后盐酸调节体系pH至2.0-2.5，Boc-L-羟脯氨酸大量析出，抽滤，滤饼用水淋洗2次，水将残留在滤饼中的微量L-羟基脯氨酸及叔丁醇除去，得到的Boc-L-羟脯氨酸的纯度可达到99.9％以上，且分离简单、提取方便，不需要繁琐的步骤。
参考文献：
[1]重庆市碚圣医药科技股份有限公司. 一种Boc-L-羟脯氨酸的合成方法. 2022-05-06.
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