如何制备(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇? ¹

背景及概述^[1]

（2S,4R）-N-BOC-羟脯氨醇是一种有机中间体，可以通过N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯经过硼氢化钠还原得到。

制备^[1-3]

报道一、

首先，将1kg的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于5L甲醇中，并在冰浴中冷却至35℃。然后，加入465g的硼氢化钠，以6小时的时间逐渐添加，并控制温度不超过35℃。在室温下反应12小时，并使用TLC监控反应的完全程度。反应完全后，将反应液缓慢倒入10L的水中，搅拌30分钟，然后进行过滤。用2L甲醇洗涤滤饼，将滤液减压浓缩至约10L，然后用2L二氯甲烷进行三次萃取。将萃取得到的有机相合并后，经过无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到850g淡黄色的油状物，即为中间体I，即(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇。

报道二、

在-16℃的氩气气氛中，将1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g,20.41mmol)的THF(100mL)溶液搅拌，滴加LiAlH4(1M于THF中,21mL,21mmol)，历时5分钟。形成沉淀，通过添加THF(50mL)打碎沉淀。将反应混合物搅拌3.5小时，在此期间将温度升温至0℃。添加EtOAc(5mL)淬灭反应，并搅拌30分钟。小心地添加过量的罗谢尔(Rochelles)盐溶液(100mL)，并使反应混合物升温至室温，并再搅拌1小时。通过用CH2Cl2(100mL)进行两次萃取，将合并的有机相部分经过MgSO4干燥、过滤，并通过真空蒸发去除溶剂，从而分离产物。通过柱色谱法，使用10％MeOH/CH2Cl2进行纯化，以得到定量产率的中间体(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:4.82(br s,1H),4.64(br d,J＝5.5Hz,1H),4.20(sxt,J＝4.2Hz,1H),3.75(br s,1H),3.16-3.50(m,4H),1.85-2.02(m,1H),1.80(br s,1H),1.39(s,9H)。

报道三、

步骤1、反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯

将羟基脯氨酸(1.0g,7.63mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在室温下滴加SOCl2(0.66mL,9.15mmol)到混合液中，搅拌15分钟，然后加热至回流4小时。加压除去溶剂和SOCl2，得到白色固体，直接进行下一步反应。

步骤2、(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯

将反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.38g,9.51mmol)和三乙胺(1.6mL,14.26mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，将混合液降温至0℃，滴加(Boc)2O(1.84mL,9.99mmol)到混合液中，恢复室温并继续搅拌过夜，直到原料完全反应。减压除去溶剂后，直接进行下一步反应。

步骤3、(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇

将(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯(1.87g,7.62mmol)溶解在THF(30mL)中，降温至0℃，分批加入四氢铝锂(0.29g,7.62mmol)，继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，在0℃下加入10％氢氧化钠和水(1/1,2mL)，过滤除去固体，浓缩滤液，通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇(1.44g,87％)。LC-MS：239[M+23]。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811555837.7 一种（1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201680058333.7 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201410245663.X 作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物