在化学合成领域中，合成5-硝基噻吩-2-甲酸的方法具有一定的研究意义。
背景：5-硝基噻吩-2-甲酸，英文名称：5-Nitrothiophene-2-carboxylic acid，CAS：6317-37-9，分子式：C5H3NO4S，外观与性状：淡黄色固体。5-硝基-2-噻吩甲酸是合成雷替曲塞的重要中间体。
雷替曲塞，化学名N-[5-[N-甲基-N-[(2-甲基-3，4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸，商标名拓优得(Tomudex)，是一种特异性的胸苷酸合成酶抑制剂，主要用于治疗晚期结直肠癌。临床试验证明，相较于传统的一线治疗药物5-氟尿嘧啶，雷替曲塞具有毒性较小、活性较高、使用便捷等优点，在英国等西欧国家已被广泛应用于晚期结直肠癌的一线治疗中。
合成：
1. 方法一：
由2-噻吩甲醛在四氯化锡作用下与乙酸酐反应生成2-噻吩甲醛缩醛，再硝化，水解，氧化制得，收率42%。但该方法用到价格昂贵的四氯化锡，反应路线烦琐，收率低。
2. 方法二：
在噻吩-2-甲酸硝化过程中，生成了5-硝基-2-噻吩甲酸和4-硝基-2-噻吩甲酸，通过钡盐分离得到了高纯度的5-硝基-2-噻吩甲酸，收率为70%。该合成方法具有原料易得、反应条件温和的特点。然而，由于硝化反应会生成4-硝基-2-噻吩甲酸的异构体，因此需要进行钡盐分离。因此，分离4-位硝基化产物是该合成路线的挑战所在。
温新民等人对该方法进行了改进，以噻吩-2-甲酸为原料，经乙酸酐中硝化制得5-硝基-2-噻吩甲酸和4-硝基-2-噻吩甲酸，直接过滤出此混合物沉淀，按每克沉淀约加18mL水溶解。根据两种物质的钡盐在水中溶解度的不同分离得纯品5-硝基-2-噻吩甲酸，收率73%。方法改进后收率得到提高，适合工业化生产。具体步骤如下：
（1）5-硝基-2-噻吩甲酸和4-硝基-2-噻吩甲酸混合物(Ⅰ)合成
在装有温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的100mL三口烧瓶中，加入25.6g 2-噻吩甲酸 (0.2mol)，60mL乙酸酐，冰浴冷却至10℃以下，搅拌条件下慢慢滴加18mL发烟硝酸，控制温度不得超过10℃，约1h加完，随着发烟硝酸的不断滴加，有黄色粉末状固体析出，0℃左右继续搅拌3h，TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)显示无原料点，减压抽虑，二氯甲烷多次洗涤后得白色粉末状固体(Ⅰ)32g，干燥。
（2）5-硝基-2-噻吩甲酸(Ⅱ)的分离
在搅拌条件下将32g(Ⅰ)与550mL水的化合物加热到80℃，固体溶解，缓慢加入氢氧化钡调节pH至10，溶液由黄色变为棕黑色，并有絮状沉淀产生，冷却，有沉淀析出，过滤出沉淀，得棕红色滤液。搅拌下慢慢滴加浓盐酸，调pH至1，冷却，有黄色针状晶体析出。抽虑、干燥，得黄色针状晶体(Ⅱ)25g，收率73%，mp:156～158℃。
参考文献：
[1]温新民,张波,王惠云等.抗癌药雷替曲塞中间体的合成[J].济宁医学院学报,2006,(02):22-23.
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