在这篇文章中，我们将探讨如何合成4-溴-2-硝基苯酚，这是一种重要的化合物，对于化学合成和医药领域来说具有广泛的应用。
背景：4-溴-2-硝基苯酚，分子式为C6H4BrNO3，是一种重要的精细化工中间体。结构式如下所示：
4-溴-2-硝基苯酚可用于合成具有生物活性的衍生物，例如合成杂环化合物作为肽酶抑制剂用于治疗糖尿病，或者引入含氟基团用作杀虫剂，也可合成缩胺类化合物作为Btk抑制剂用于治疗免疫性疾病。
合成：
1. 方法一：
根据文献报道，以对溴苯酚为起始原料，依次经历硝化反应、碘代反应、偶联和还原反应即可得到目标化合物（艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法）。首先，对溴苯酚经硝化反应合成4-溴-2-硝基苯酚，然后进行后续反应。使用对溴苯酚作为原料进行硝化反应时，不存在选择性差的问题。然而，文献中并未提及制备4-溴-2-硝基苯酚的收率和纯度问题。反应步骤如下所示：
2. 方法二：
该合成方法包含以下步骤：配置硝酸，浓度为7-8M；将对溴苯酚溶于二氯乙烷，得底物，浓度为1.8-2.2M；将硝酸和底物通过两个泵分别注入连续流反应器，混合 ，控制温度55-75℃ ，反应压力为0 .35-0.45MPa，反应20-30min。具体实验步骤如下：
（1）配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
（2）配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
（3）连续流反应：
模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）。
反应温度：60-70℃；反应最大压力：0.4MPa；接20min反应料液进行后处理。
（4）后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得1135g产品，HPLC纯度98%；滤液浓缩至体积一半，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得228g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到181g纯品，HPLC纯度98%，总计产量1316g。
原料转化率为100%，产物收率为78%，HPLC纯度为98%，纯品产能约为3 .95kg(18.11mol)/h。
参考文献：
[1] 研峰科技(北京)有限公司. 4-溴-2-硝基苯酚连续流合成方法. 2023-08-01.
[2] 鲁婉莹. 艾曲波帕的合成工艺研究[D]. 河南:郑州大学,2022.
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