本文将介绍如何合成与应用1,2,4-三甲氧基苯，深入探讨该化合物的合成方法以及其具体应用。
背景：1,2,4-三甲氧基苯是合成巴比格酮衍生物的试剂，可用作抗增殖和抗血管生成剂。也用作合成马尔沃内酮A的试剂，后者是在木蜀葵中发现的植物抗菌素。
1. 合成：
步骤1、将1,2,4?苯三酚醋酸酯和甲醇加到通氮气的四口烧瓶中，加入UiO?66纳米催化剂搅拌均匀，加热至40℃，缓慢加入30%的氢氧化钾溶液，水解8min，TLC检测，水解完全后，缓慢滴加硫酸二甲酯，用碳酸钾溶液控制pH=8.5；步骤2、硫酸二甲酯滴加完毕，升温至60℃，搅拌30 min，停止加热，然后加入30ml去离子水，终止反应；步骤3、将上述反应物搅拌降至室温，并保证其pH=8.5，用二氯甲烷萃取两次，分液，合并有机相，有机相用水洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得棕色油状产物1,2,4?三甲氧基苯。
2. 应用：合成α-细辛脑
自20世纪60年代起，国内外学者对石菖蒲(Acorus gramineus)挥发油的主要成分α-细辛脑(α-asarone，1)进行了广泛而深入的研究，包括其提取、合成、药理作用、毒理作用和临床应用等方面。证实α-细辛脑是(E)-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥、降血脂和降胆固醇等多种药理作用。
以1，2，4-三甲氧基苯为原料，经Friedel-Crafts酰基化、还原和脱水反应制备α-细辛脑。总收率为85.2%，纯度大于99.9%。合成方法原料易得、所用催化剂价格低廉、溶剂绿色无污染、操作简便，适合工业化生产。具体步骤如下：
（1）1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(3)的 合成
将300 mL多聚磷酸(PPA)加至干燥反应瓶中，加入85 g(1.15 mol)丙酸和168 g (1.0 mol)1，2，4-三甲氧基苯(2)，加热至50℃，搅拌反应1 h，TLC(石油醚-乙酸乙酯，体积比 8∶2，浓H2SO4 显色)监测反应完全。将反应液倒至大量冰水中，搅拌，直至白色固体析出，过滤，水洗滤饼至中性，得到化合物3的粗品，用体积分数95%的乙醇重结晶得到类白色固体(3)13 g，收率为95.1%，mp 105.5～107.0℃
（2）1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇(4)的合成
将4 mL聚乙二醇(PEG4 00 或PEG600 )加入至 112 g(0.5 mol)化合物3的无水乙醇/甲醇溶液 (400 mL)中，分批加入27 g(0.5 mol)硼氢化钾，常温搅拌反应1 h，TLC(石油醚-乙酸乙酯，体积比8∶2，浓H2SO4 显色)监测反应完全。减压蒸干溶剂，向残余物中加入300 mL质量分数为5%的稀盐酸分解产物，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼至中性，得到化合物4的粗品，用体积分数 95%的乙醇(50 mL)重结晶得到白色固体(4) 112 g，收率为99.1%，mp 68.5～70.0℃，收率为94%。
（3）α-细辛脑(1)的合成
将113 g(0.5 mol)化合物4、25 g(0.3 mol) 无水乙酸钠和400 mL乙酸酐加至干燥反应瓶中，加热回流反应2 h，TLC(石油醚-乙酸乙酯，体积比6∶4，2%香草醛-硫酸溶液显色)监测反应完全。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入300 mL水，冷却至15℃以下析晶，过滤得到粗产物，水洗至中性，用体积分数70%的乙醇水溶液重结晶得到白色固体产物(1)94 g，收率为90.4%，mp 56.5～57.5℃。
参考文献：
[1]陈毅平. 石菖蒲有效成分α-细辛脑的合成 [J]. 中国药物化学杂志, 2020, 30 (08): 477-480. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2020.08.004
[2]陈毅平,曾健. 1,2,4──三甲氧基的合成 [J]. 广西中医学院学报, 1999, (02): 73.
[3]新沂市中诺新材料科技有限公司. 一种医药中间体1,2,4-三甲氧基苯的合成方法:CN201810279817.5[P]. 2018-06-29.
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