通过合成5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯并探讨其应用，期望为新型药物的研发提供有益信息。
背景：5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯是盐酸苯达莫司汀的重要中间体。
盐酸苯达莫司汀(1)，商品名为Treanda (SDX-105)，是一种烷化剂类抗肿瘤药物。1主要通过烷化作用与DNA交联，干扰DNA功能和合成。此外，1还可使DNA和蛋白，蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。1作为单用或联合化疗药物，对何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤的治疗反应率分别为61%～ 97%和41%～48%。1对浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病和乳腺癌等恶性肿瘤也有较好的疗效。
合成：
（1）N-甲基-2，4-二硝基苯胺(2)的合成
0℃下，在反应瓶中依次加入33%甲胺醇溶 液310 mL和2，4-二硝基氯苯40.5 g(0.20 mol)， 搅拌下于室温反应2 h。抽滤，滤饼于60℃真空干燥12 h，得黄色粉末状结晶2 38.5 g，收率 97.7%，mp:177.8～179.1℃。
（2）2-氨基-4-硝基-N-甲基苯胺(3)的合成
在反应瓶中加入甲醇335 mL和2 7.9 g (0.04 mol)，于50℃搅拌均匀;滴加九水合硫化钠36.5 g(0.15 mol)和碳酸氢钠12.8 g的水 (120 mL)溶液，滴毕，回流反应30 min。趁热倒入800 mL冰水中，静置12 h;抽滤，滤饼用水 (300 mL)洗涤，真空干燥24 h得紫红色晶体3 5.8 g，收率87.3%，mp:177.1～178.2℃。
（3）5-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-5-氧代戊酸(4)的合成
在三口瓶中加入316.7 g(0.10 mol)，戊二酸酐14.5 g(0.10 mol)和二氯甲烷200 mL，回流反应3 h。冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷 (30 mL)洗涤，于60℃真空干燥12 h得淡黄色粉末4 26.6 g，收率94.7%，mp:170.8～172.3℃。
（4）［1-甲基-2-(4'-丁酸乙酯基)-5-硝基］- 1H-苯并咪唑(5)的合成
在反应瓶中加入乙醇350 mL和4 65.0 g (0.23 mol)，搅拌下滴加浓硫酸18.5 mL，回流反 应2 h。冷却至室温，反应液倒入10%碳酸钠溶 液(350 mL)中，静置析晶12 h;抽滤，滤饼用水 (30 mL)洗涤，于60℃真空干燥12 h得类白色粉末5 61.0 g，收率91.4%，mp:108.1～109.5℃。
应用：
1. 合成一种润滑油用抗氧防腐添加剂。该润滑油用抗氧防腐添加剂，包括按照重量份数计的如下组分：白蜂蜡5-7份、琥珀粉0.1-0.5份、二壬基萘磺酸1-2份、5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯3-4份、环氧硬脂酸辛酯0.5-1份、α-硫辛酸2-5份、柠檬酸2-8份、芦丁1-3份、乙酸乙酯10-15份、乙醇80-100份。该制备方法简单可靠，制得的产品使用量较小，不会产生二次污染，不仅具有良好的抗氧化和防腐蚀作用，还具有良好的清净分散性能和耐磨损性能，可以大大延迟积碳及一些胶质粘稠物质的产生，且可以广泛适用于各类润滑油中，易于推广应用。
2. 制备盐酸苯达莫司汀。具体步骤为：将5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸酯与环氧乙环反应直接得到固体中间体4-{5-双-（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸酯，然后与二氯亚砜发生氯代反应最后生成盐酸苯达莫司汀，该方法操作简便，减少了废水的产生，简化了后处理流程，降低了氯化试剂的使用量，降低成本，也有减少了对环境的污染，且收率高，纯度高，适于工业生产。
参考文献：
[1]殷昕;崔美姬;江淼;谌志华;王庆庆;虞心红. 盐酸苯达莫司汀的合成 [J]. 合成化学, 2016, 24 (05): 457-460. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15185
[2]高文磊;马帅;李少华;叶家林;曹胜华;丁小东. 盐酸苯达莫司汀的合成工艺研究 [J]. 化学研究与应用, 2014, 26 (10): 1679-1682.
[3] 无棣华信石油技术服务有限公司. 发动机润滑油用复合添加剂及其制备方法:CN201510685696.0[P]. 2015-12-23.
[4] 杭州容立医药科技有限公司. 一种盐酸苯达莫司汀的制备方法:CN201310639436.0[P]. 2015-07-01.
1
