1.简介：酒石酸卡巴拉汀 (Rivastigmine Tartrate) , 化学名 (S) -N-ethyl-N-methyl-3-[1- (dimethylamino)ethyl]penyl carbamate hydrogen- (2R, 3R) -tartrate.又名艾斯能 (Exelon) 、ENA-713、利斯的明,是由瑞士Novartis公司独家研制开发的治疗老年痴呆症的药物[1]。卡巴拉汀为毒扁豆减衍生物，是一种新“假不可逆性”乙酰胆碱酯酶抑制剂，带有氨基甲酸苯醋结构，其成品以酒石酸盐形式存在。2006年，FDA批准酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）用于治疗与帕金森病相关的轻、中度痴呆，这是首个获批准治疗因帕金森病所致痴呆的药物。此外，酒石酸卡巴拉汀在2000年己被批准治疗阿尔茨海默病型轻、中度痴呆[2]。
酒石酸卡巴拉汀的药理作用：通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验结果表明，酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酸胆喊的效应。所以，酒石酸卡巴拉汀可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。另外，胆喊酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白淀粉样前体蛋白片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的酒石酸卡巴拉汀通过与靴结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性[2]。
药物动力学特点：吸收:口服吸收迅速完全;绝对生物利用度随剂量增加而提高;分布:与血浆蛋白结合率较弱 (约40%) ;易通过血-脑屏障;代谢:主要通过胆碱酯酶代谢;代谢物仅有微量胆碱酯酶抑制作用;排泄:代谢物主要通过肾脏排泄, 少量通过粪便排泄 (<1%) [1]。
2.合成与研究：
2.1 路线一
本路线以化合物 (Ⅰ) ( 3-[1- (dimethylamio) ethyl]phenol ) 和化合物 (Ⅱ) (ethyl (methyl) carbamic chloride)为起始原料进行酰化反应, 制得外消旋的卡巴拉汀, 再进行拆分, 得到左旋体, 最后与L- (+) -酒石酸成盐而得到酒石酸卡巴拉汀。该法优点是步骤较少, 收率较理想。酯化收率≥85%。不足之处是起始原料Ⅰ和Ⅱ国内买不到, NaH作为缩合剂使用时有一定的危险, 一般需氮气保护[1]。
2.2 路线二
本路线中, 化合物Ⅰ的合成是以间羟基苯乙酮为起始原料, 通过成肟、还原制得伯胺, 再用埃斯韦勒-克拉克反应甲基化而得到;这两步反应的收率为18%, 还原时由于Al-Ni合金引入铝离子, 后中性时形成Al (OH) 3絮状沉淀, 给后处理带来很大麻烦。而埃斯韦勒-克拉克反应结束时得到的是伯胺、仲胺、叔胺的混合物, 分离较困难, 必须用柱色谱分离出叔胺, 收率较低[1]。
化合物Ⅱ的合成首先由苯甲醛通过烯胺化、甲基化、水解3步制得甲基乙基胺, 然后与光气反应而得到, 亦可由苯磺酰氯经胺化、烷化、水解得甲基乙基胺，再与光气或固体光气反应得到。然后按照与路线一相同的方法合成化合物Ⅲ, 再拆分得到卡巴拉汀。反应条件不苛刻;但路线长, 操作复杂, 后处理麻烦[1]。
2.3 路线三
本路线以间甲氧基苯乙酮为起始原料, 通过还原胺化、脱甲基得到化合物Ⅰ, 以S- (+) -樟脑磺酸为拆分剂, 拆分得到光学纯的化合物Ⅰ, 再与化合物Ⅱ反应得到卡巴拉汀。该路线采用先拆分, 后合成的方法, 避免了化合物Ⅱ的不必要的损失。拆分剂较便宜易得, 降低了总成本, 且各步收率较高;但还原胺化时需使用纯的二甲胺,操作较危险;该路线是比较好、也比较新的一条路线[1]。
2.4 路线四
本路线以间羟基苯乙酮和化合物Ⅱ为起始原料, 首先成酯, 再经还原胺化、拆分得到卡巴拉汀。本路线的优点是:步骤较少, 先成酯避免了羟基的保护和脱保护,成酯反应中用碳酸钾代替氢化钠, 成本低, 安全, 易于操作, 但反应不完全, 提高化合物Ⅱ的投料比可促进反应。缺点是:还原胺化收率不高, 先成酯、后胺化使化合物Ⅱ的消耗量增加而提高成本, 用氰基硼氢化钠还原氨化成本较高, 且不利于环保[1]。
2.5 路线五
以间羟基苯乙酮和N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯为起始原料, 首先成酯, 再通过还原、溴代、氨化、拆分得到卡巴拉汀。本路线与路线四相似, 但引入二甲胺基的方法不同。相比之下路线较长, 但每步产率都较高 (氨化约80%, 其余均在90%左右) 且操作易于控制, 污染较小[1]。
总结上述5条合成路线, 路线五由于原料易得, 操作简便, 成本较低, 收率较高, 污染较小, 适于工业化生产, 是目前最新的一条合成路线。也是最好的一条合成路线[1]。
参考文献
[1]. 潘劼, 酒石酸卡巴拉汀的合成研究, 2015, 北京化工大学.
[2]. 龙湘俊与李梦然, 酒石酸卡巴拉汀的合成研究进展. 中南药学, 2006(05): 第369-371页.
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