1.简介：黄芩素(baicalein, BE)又名黄芩苷元、黄芩黄素，是从唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)干燥根中提取得到的天然黄酮类单体化合物，是黄芩发挥治疗作用的主要活性成分之一。BE的化学名称为５，６，７?三羟基黄酮（５， ６，７?trihydroxy-flavone，），现代药理研究表 明，其具有良好的抗氧化、抗肿瘤、抗菌消炎、抗病 毒、保肝利胆、保护心脑血管与神经元等药理作用，对神经退行性疾病、糖尿病与动脉粥样硬化等疾病均有良好的治疗效果。BE具有良好的耐受性，肝脏与肾脏毒性较小，具有良好的临床应用前景。国内已上市的BE相关药物有BE铝胶囊、黄芩片、黄芩胶囊等黄芩的中药成方制剂，主要用于治疗急性肝炎、肠炎、细菌性痢疾与 上呼吸道感染等疾病。迄今尚未有BE单体药物 上市，其原因主要是由于BE隶属于BCS Ⅱ类药物，溶解度低，首过效应与肝肠循环明显，半衰期 较短，吸收差以及普通制剂生物利用度低的限制[1]。
2.合成与工艺：
2.1 黄芩素(baicalein，1)，目前主要从人 工栽培的黄芩中提取分离。但1在黄芩中含量低，且提取工艺繁琐、产率低、成本高。因此，利用化 学合成法制备1日益受到重视。合成1的报道较多，但普遍存在合成步骤长、产率低和反应条件苛刻等不足。后有文献利用 溴代黄酮的醇解反应获得新型黄酮，以价廉易得的白杨素为原料，经过7-位单甲基化、溴代、5-位乙酰化、甲氧基化和去甲基化等反应制得1，总收率约51％[2]。
2.2 有研究对上法进行了改进和优化：以白杨素为原料，通过5,7-双甲基化保护羟基得5,7-二甲氧基 黄酮(2)。2与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在0 ℃进行8-位选择性溴代反应得5,7-二甲氧基-8-溴黄 酮(3)，NBS较文献所用三溴化四丁铵(TBATB) 价廉易得，且所得产物单一，易于纯化。制备5,7,8- 三甲氧基黄酮(4)时，有文献认为5-位羟基裸露是进行甲氧基化反应的必要条件 ；而该研究中， 以DMF为溶剂、溴化亚铜为催化剂，3与甲醇钠于120 ℃反应4 h即可制得4，最后经去甲基化和 Wessely-Moser重排反应得1。改进后的工艺总收率约56％，反应路线见图1[2]。
图1 1的合成路线[2]
2.3 实验步骤
2.3.1 5,7-二甲氧基黄酮(2)
将白杨素(1 g，3.94 mmol)和碳酸钾(1.63 g，11.8 mmol)悬浮于丙酮(30 ml)中，室温加入硫酸二甲酯(1.99 g，15.8 mmol)，加热至60 ℃回流反应6 h。冷却至室温，加入10％氨水(5 ml)淬灭反应， 减压蒸除丙酮。过滤，滤饼用水洗涤，干燥，经乙 酸乙酯重结晶，得无色晶体2(1.08 g，97％)，mp 200～201 ℃[2]。
2.3.2 5,7-二甲氧基-8溴黄酮(3) 将2(2.82 g，10 mmol)溶于DMF(50 ml)中， 0 ℃加入NBS(1.78 g，10 mmol)，反应2.5 h。加入冷的2 mol/L盐酸(200 ml)淬灭反应。过滤，滤饼干燥后用甲醇重结晶，得黄绿色针状结晶3(2.89 g， 80％)，mp 238～239 ℃[2]。
2.3.3 5,7,8-三甲氧基黄酮(4)
将溴化亚铜(0.7 g，5 mmol)悬浮于DMF (15 ml)中，室温搅拌15 min，加入25％甲醇钠的甲醇溶液(50 ml)，室温搅拌1 h，得亮蓝色悬浮液。 将3(1.80 g，5 mmol)悬浮于DMF(25 ml)中，升温 至120 ℃，将上述亮蓝色悬浮液一次性加至反应体系中，120 ℃反应4 h，冷却至室温，倾至2 mol/L盐 酸(500 ml)中，析出黄色固体。过滤，滤饼用85％ 甲醇重结晶，得无色针状结晶4(1.33 g，85％)， mp 180～181 ℃[2]。
2.3.4 5,6-二羟基-7-甲氧基黄酮(5) 将4(0.62 g，2 mmol)悬浮于冰乙酸(25 ml) 中，加入47％氢溴酸(12 ml)，回流反应6 h，冷 却到室温，将反应液倾入冰水(100 ml)中，过滤， 滤饼用甲醇重结晶，得黄色晶体5(0.50 g，89％)， mp 235～236 ℃[2]。
2.3.5 黄芩素(1)
方法一：将4(0.62 g，2 mmol)悬浮于冰乙酸 (25 ml)中，加入47％氢溴酸(20 ml)，加热回流反 应16 h，冷却到室温，将反应液倾入冰水(100 ml) 中，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得黄色针状晶体1 (0.46 g，85％)，mp 261～262 ℃，纯度99％[2]。
方法二：将5(0.57 g，2 mmol)悬浮于冰乙酸 (25 ml)中，加入47％氢溴酸(20 ml)，加热回流反 应12 h，冷却到室温，将反应液倾入冰水(100 ml) 中，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得黄色针状晶体1 (0.47 g，87％)[2]。
3.黄芩素的提取方法
利用酶解法从黄芩中提取分离黄芩素。称取1009干燥的黄芩根，将其粉碎，加入500mL蒸馏水，搅拌体系30min，于40℃下进行酶解24小时后，抽滤。将所得固体用95%乙醇浸泡几次，合并浸出液并于60℃真空浓缩，得到粘稠的黄色液体100mL，搅拌下将适量硅藻土加入到溶液中，后室温挥干乙醇。将此固状物转入索氏提取器，加15OmL氯仿提取5一6h，将提取液室温冷却后，于4℃冷藏放置24h，过滤，所得固体用丙酮溶解结晶，滤液真空下除去氯仿，用丙酮反复重结晶得黄色针状晶体[3]。
参考文献
[1]. 卢青青与孙琳, 黄芩素制剂新剂型研究进展. 沈阳药科大学学报, 2023. 40(09): 第1253-1264页.
[2]. 景临林等, 黄芩素的简便合成. 中国医药工业杂志, 2014. 45(10): 第916-918页.
[3]. 姚亚红, 黄芩素的提取分离、活性及其脂质体制备研究, 2006, 山西大学.
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