马来酸司普替林的制备方法是什么? ¹

背景及概述^[1]

马来酸司普替林是一种四环类抗抑郁药物，通过阻断突触前α2肾上腺素受体发挥抗抑郁作用。与传统的三环类抗抑郁药相比，马来酸司普替林具有显效快、日剂量小、副反应轻的特点。该药物首先由荷兰合成，日本持田制药株式会社研发，并于1989年在日本上市。目前，日本持田制药株式会社和日本メデイサ新薬(沢井制药)均有生产。

制备^[1]

步骤1：N，N-甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺(IV)的制备

在室温下，将2-苯基丙烯酸甲酯溶解在正己烷中，慢慢滴加到3-甲胺基丙酸甲酯溶液中，反应12小时后，调节pH值至约4，进行乙酸乙酯洗涤，得到中间体IV。

步骤2：N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮(V)的制备

将中间体IV与四氢呋喃溶液反应，经酸水解、乙酸乙酯萃取等步骤，得到中间体V。

步骤3：N-甲基-3-苯基-4，4-羟基，邻甲醇基苯基哌啶(VI)的制备

通过反应合成中间体VI。

步骤4：司普替林（西替普塔林）的制备

将中间体VI与多聚磷酸加热反应，经酸碱处理、萃取等步骤，得到司普替林（西替普塔林）。

主要参考资料

[1] CN200910058849.3司普替林（西替普塔林）及其马来酸盐的制备方法