研究如何合成2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，有助于探索新型药物研究和其相关的医药应用。
简述：2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，英文名称：Ethyl 2，6-Dichloro-5-Fluoro-Pyridine-3-Acetoacetate，CAS：96568-04-6，分子式：C11H10Cl2FNO3，外观与性状：灰白色粉末。2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯是合成含萘啶环氟喹诺酮药物如依诺沙星(enoxacin)和吉米沙星 (gemifloxacin)的关键中间体。
合成：
1. 方法一
2，6-二氯-5-氟烟酸与氯化亚砜在甲苯中，DMF催化下反应生成2，6-二氯-5-氟烟酰氯，再与丙二酸单乙酯钾在氯化镁-三乙胺碱性条件的乙酸乙酯溶剂中，制得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，总收率为71％。具体步骤如下：
（1）2，6-二氯-5-氟烟酰氯(3)
2(25g，0.12mol)、甲苯(50ml)及N，N-二甲基甲酰胺(4.2g)加至装有搅拌器、温度计、回流 冷凝器、恒压滴液漏斗及尾气吸收装置的四颈瓶 中，70～75℃搅拌下缓慢滴加氯化亚砜(25.4g，0.21mol)，滴毕升至80～85℃反应2h，继续升温至 100～105℃反应4h，蒸除过量的氯化亚砜和甲苯， 剩余物减压收集90～94℃/130Pa馏分，得粉红色透明液体3(25.7g，94.5％)。
（2）2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(1)
乙酸乙酯(80ml)和丙二酸单乙酯钾(9.2g，0.05mol)加至装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四颈瓶中，0～5℃依次加入无水氯化镁(6.2g，0.06mol)和三乙胺(10.9g，0.11mol)，0.5h内升温至35℃搅拌6h。冷却，于0～10℃滴加 3(9.3g，0.04mol)，滴毕升至室温反应12h。冷却至 0℃，加入13％盐酸(120ml)，其间控温于20℃以下。静置分层，水层用甲苯(40ml×2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(80ml)洗涤，减压浓缩，剩余物用无水乙醇重结晶，得白色固体产物 1(9.1g，80.2％)，mp 66.1～67.4℃。
2. 方法二
用2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(2)经Blaise反应、低温酸化、萃取后浓缩得3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-亚氨基丙酸乙酯(3)， 3在无水条件下经酸催化醇解得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(1)，总收率可达93％，纯度99％，具体步骤如下：
（1）3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-亚氨基丙酸乙酯(3)
锌粉(4.12 g，63.2 mmol)、THF(60 ml)和甲磺酸(24.0 mg)加至250 ml四颈瓶中。升温至回流反应1.5 h，加入2(纯度＞98.5％，8.0 g，41.9 mmol)。1.5 h内滴入溴乙酸乙酯(8.8 g，52.7 mmol)。滴毕继续回流搅拌 2.5 h，TLC显示反应完全后冷却至0～10 ℃。加 18％盐酸(约15 ml)调至pH 2～3，用二氯甲烷 (20 ml×2)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，得黄棕色油状物3，直接用于下步反应。
（2）2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(1)
向如上所得3中加入无水乙醇(40 ml)，室温滴入用氯化氢饱和的无水乙醇溶液(6 ml)。滴毕保温搅拌2 h，析出固体。冷却后抽滤，用冷70％ 乙醇(10 ml)洗涤，干燥后得白色固体1(10.3 g，以2计收率88％)，mp 68.5～70 ℃。
参考文献：
[1]刘巧云，陈文华，郭亮. 2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的合成 [J]. 中国医药工业杂志， 2010， 41 (08): 571-572.
[2]邱继平，高中良，周彦峰. 2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的合成 [J]. 中国医药工业杂志， 2007， (10): 694-695.
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