如何合成5'-脱氧-5-氟-N-［（戊氧基）羰基］胞苷-2'，3'- 二乙酸酯？ ¹

探索5'-脱氧-5-氟-N-［（戊氧基）羰基］胞苷-2'，3'- 二乙酸酯的合成方法具有重要意义，可以推动卡培他滨的研究和制备。

简述：5'-脱氧-5-氟-N-［（戊氧基）羰基］胞苷-2'，3'- 二乙酸酯作为合成卡培他滨的关键中间体，其合成受到关注。卡培他滨由瑞士罗氏（Roche）制药公司开发，于1998年以商品名希罗达在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售。目前我国已批准该药品进口，主要用于治疗晚期乳腺癌、结肠癌、直肠癌以及其他实体瘤。该药品疗效显著，耐受性强，口服方便，适用于乳腺癌或其他实体瘤的单独治疗或与其他药物联合治疗，展现出广泛的临床应用前景。

合成：

1. 方法一

合成工艺具体包括以下步骤：（1）酮肟的合成反应：5′-脱氧-5-氟尿苷与盐酸羟胺反应制得5'-脱氧-核糖-5-氟-4-羟胺基-3,4二氢嘧啶；（2）乙酰基保护：使上述产物与乙酸酐反应，以制得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-核糖-5-氟-4-羟胺基-3,4二氢嘧啶；（3）还原反应：使2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-核糖-5-氟-4-羟胺基-3,4二氢嘧啶与氯化锌和盐酸的存在下进行反应，以制得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷；（4）缩合反应：使2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与卤甲酸正戊酯在有机碱的存在下进行反应，以制得5'-脱氧-5-氟-N-［（戊氧基）羰基］胞苷-2'，3'- 二乙酸酯。

2. 方法二

由 1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖与用三甲基硅烷保护的5-氟胞嘧啶进行缩合反应得中间体5-脱氧- 2，3-二-D-乙酰基-5-氟胞苷，再与氯甲酸正戊酯进行酰胺化制得。总收率约70%。具体步骤如下：

（1）5-脱氧-2，3-二-D-乙酰基-5-氟胞苷（3）的制备

将5.0 g 5-氟胞嘧啶悬浮于10.0 mL六甲基 二硅胺（HMDS）中，加热至回流反应3 h。60℃ 减压浓缩至干，向剩余物白色固体中加入8.0 g （30.7 mmol）三乙酰氧基脱氧核糖和20.0 m L二氯甲烷，于0℃下滴加4.0 mL无水四氯化锡的二氯甲烷溶液，滴毕保温反应2 h。加入10.0 g碳酸钠，缓慢滴加5.0 mL水，室温搅拌1 h。过滤，滤饼用二氯甲烷（20 mL×3）洗涤，合并滤液和洗液，45℃减压浓缩至干，得淡黄色液体，用乙醇结晶，得8.1 g白色晶体3，收率80.0％，m.p.189～191℃。

（2）5'-脱氧-5-氟-N-［（戊氧基）羰基］胞苷-2'，3'-二乙酸酯（1）的制备

将5.0 g（15.2 mmol）5-脱氧-2，3-二-D-乙酰 基-5-氟胞苷（3）溶于25.0 mL二氯甲烷中，加入 2.5 mL吡啶，0℃下滴加4.0 mL氯甲酸正戊酯的二氯甲烷溶液，滴毕室温搅拌2 h。加入10.0 m L 水，搅拌5 min，有机层用水（10 mL×3）洗涤，45℃ 浓缩至干，得浅黄色液体，用异丙醚结晶，得5.8 g 白色晶体1，收率86.1％，m.p.102～104℃。

参考文献：

[1]陈言德,王志贤,谢斌等.5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷-2',3'-二乙酸酯的合成改进[J].精细化工中间体,2010,40(06):37-38+42.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2010.06.010.

[2]辰欣药业股份有限公司. 一种卡培他滨的合成工艺. 2015-04-22.