通过深入研究4-氟-3-硝基苯腈的合成和应用，我们可以更好地了解其在工业和学术领域中的潜在用途。
背景：艾乐替尼又名Alectinib，是用于治疗非小细胞肺癌的药物，用于治疗晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌，适用于经另一种治疗药物-克唑替尼治疗后恶化或对其不耐受的患者。
4-氟-3-硝基苯腈作为艾乐替尼的关键原料，可以由4-氟-3-硝基甲苯经过氧化、酰基化和脱水后制得，但是原料4-氟-3硝基甲苯价格较贵，不易得，总收率也较低；也可以由4-氟-3-硝基苯甲酸经过酰基化、脱水制得，制作步骤短，但是原料还是稀缺；还可以通过使用4-氯-3-硝基苯腈氟化制得，但是氟化反应收率较低，且危险系数也较高。
1. 合成：
包括以下步骤：（1）硝化预处理：通过硝化试剂将对氟苯腈进行一步硝化，得到粗品4?氟?3?硝基苯腈，其中硝化试剂是硝酸、发烟硝酸或硝酸盐；（2）后处理提纯：通过醇类溶剂进行重结晶得到高纯度的4?氟?3?硝基苯腈，其中醇类溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇，通过硝化预处理和后处理提纯得到高纯度的产品，采用的硝化试剂是硝酸、发烟硝酸或硝酸盐，采用的醇类溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇，原料易得，操作简单，避免采用氟化反应，安全系数高、成品收益高。
具体实验步骤为：（1）将120g对氟苯腈加入至780g的98%硫酸中，将液体温度降至-10 ~ ℃并保温30分钟，之后缓慢滴加108g发烟硝酸，滴加过程中液体温度控制在-5℃，发烟硝酸滴加完毕后得到混合液体四，使混合液体四温度控制在5℃以下保温2小时，中控，原料剩余3%左右。
（2）向（1）中加入冰水淬灭并通过过滤得到粗品，向粗品加入2.5倍重量的溶剂甲醇并升温回流，同时搅拌1小时进行重结晶，重结晶结束后降温至10℃并过滤得到4-氟-3-硝基苯腈，4-氟-3-硝基苯腈的重量收率约为70%。
2. 应用：
3,4-二氟苯腈是农药腈氟草酯的重要中间体。马严明等人以3-硝基-4-氟苯腈为原料，以四甲基氟化铵为氟化剂合成了3,4-二氟苯腈。 具体步骤如下：
在250 mL三口瓶中，氮保护条件下按次序先后加溶剂二甲基亚砜80 mL、3-硝基4-氟苯腈16.6 g(0.1 mol)、四甲基氟化铵11.2 g(0.12 mol)，搅拌升温到反应的温度。反应结束后，将反应液倒入200 mL冰水中，析出的固体经大量冰水洗再用少量冷乙醇洗得白色固体为产品
经过研究，最适宜的反应温度区域为120~140 ℃，最佳溶剂为二甲基亚砜，使用催化剂18-冠-6-醚能提高转化率，达86.7%。
参考文献：
[1] 马严明,周利,陈卫东. 硝基直接氟化法合成3,4-二氟苯腈[J]. 农药,2009,48(10):718-719. DOI:10.3969/j.issn.1006-0413.2009.10.005.
[2] 江苏宝众宝达药业有限公司. 一种4-氟-3-硝基苯腈的合成方法. 2020-12-29.
1
