研究如何合成溴米索伐，有助于探索新型药物研究和其相关的医药应用。
简述：溴米索伐是酰脲类镇静催眠药物，由于疗效好，目前临床仍在使用，其制剂有片剂、注射剂和其他复方制剂。
合成：
1. 方法一
包括以下步骤：S1、以α-溴代异戊酸为原料，以N，N-二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α-溴代异戊酰氯；S2、以S1中获得的α-溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；S3、精制获得溴米索伐精品。该合成方法，能够有效避免生成氯代副产物，工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产。具体实验操作如下：
（1）α-溴代异戊酰氯的合成
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、甲苯500m1以及0.1g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌4小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。
（2）溴米索伐粗品的合成
在（1）中的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应6小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。
（3）精制
溴米索伐粗品用240g的乙醇加热结品，过滤、干燥得到溴米索伐精品105g，总收率86%。
2. 方法二
第一步：异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生成α-溴代异戊酸；第二步：第一步反应完后，产物不经分离，直接压入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，减压升温蒸馏收集85-95℃/20-30mmHg馏分，得到α-溴代异戊酰溴；第三步：α-溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐。该方法产品收率高、纯度高、杂质少、成本低、生产易于控制、生产过程中产生的溴化氢气体经水吸收后得到氢溴酸，可综合利用，减少了三废排放。具体实验操作如下：
（1）α-溴代异戊酸的合成
将异戊酸和三溴化磷投入反应罐中，然后慢慢滴加溴素，以使回流冷凝器中没有溴的颜色为准，保温回流，直至无溴化氢放出为止(溴化氢用水吸收制备氢溴酸)，反应结束，将反应液直接压入酰溴化罐中。
（2）α-溴代异戊酰溴的合成
将α-溴代异戊酸投入酰溴化罐中，再投入三溴化磷，加热至 40℃左右滴加溴素，直至无溴化氢气体放出为止，将料液抽至蒸馏罐中，进行减压蒸馏收集85-95℃/20-30mmHg馏分，得α-溴代异戊酰溴(以上两步收率为96%)。
（3）溴米索伐的合成
将尿素和二氯乙烷加入缩合反应罐中，升温至60℃，开始滴加α-溴代异戊酰溴，保持温度在 60 ~ 65℃左右，滴加完毕，升温至 70~ 72℃，保温反应 3.5小时，冷却至室温，加入配制好的氢氧化钠水溶液，使反应液呈中性，然后蒸馏回收二氯乙烷，直至无二氯乙烷蒸出为止，冷却结晶，离心，水洗，得溴米索伐粗湿品，可直接用于精制。
（4）精制
将溴米索伐粗品、乙醇、活性碳加入脱色反应罐中，加热使其溶解，保温脱色5分钟，压滤至结晶罐内，冷却结晶，过滤，冷乙醇洗涤，干燥，包装即得(3，4两步收率为 76%以上)。
参考文献：
[1] 华润双鹤利民药业(济南)有限公司. 一种溴米索伐制作工艺流程. 2019-09-06.
[2] 苏州莱克施德药业有限公司. 一种溴米索伐的合成方法. 2018-08-14.
[3] 山东方明药业股份有限公司. 一种溴米索伐的合成方法. 2011-12-14.
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