合成2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶是有机合成领域的重要课题，其研究对于农药领域、除草剂的研发等具有重要意义。
简述：在农药的发展中，杂环化合物已成为新农药研究与开发的主流。嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质，被广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体而备受人们的关注。2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶是这类优秀化合物的代表之一。2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶是合成嘧啶水杨酸类除草剂的重要中间体之一，可制备双草醚、嘧草硫醚、嘧草克和嘧啶肟草醚等嘧啶水杨酸类除草剂。
合成：
1. 丙二腈为原料合成法
1999年，Bessard报道了以丙二腈为原料经成盐、氰氨化、环化缩合制备2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶。后来，徐德峰、陈华等通过改变部分反应条件先后报道了以丙二睛为原料制备2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶。反应式如下图，两种实验结果比较如下表。
2. 1，3-二甲氧基丙二眯盐酸盐为原料合成法
Escher等直接以1，3-二甲氧基丙二眯盐酸盐为原料经过氰胺化及环化两步反应制备2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶。其中，氰胺化收率75.5%，环化收率88.7%，产品纯度为98.4%，反应式如下图。
3. 硝酸胍与丙二酸二乙酯位原料合成法
朱平华以硝酸胍与丙二酸二乙酯为原料经环化(Y:91.4%)、氯化(Y:95.6%)、甲氧基化(Y:98%)、重氮化氯化(Y:91.8%)等4步反应制备2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶，总收率78.6%。具体实验步骤如下：
（1）2-氨基-4，6-二羟基嘧啶的制备
将甲醇钠1.05 g加入500 mL四口烧瓶中，搅拌下加入硝酸胍25 g，加热回流30 min，于2 h内滴加丙二酸二乙酯33 g，继续回流1 h，冷至室温过滤，滤饼溶于500 mL水中，搅拌下用φ(HCl)=30 %的盐酸中和至pH=3～4，继续搅拌10 min，过滤水洗，干燥得白色固体24 g。
（2）2-氨基-4，6-二氯嘧啶的制备
将二甲苯和2-氨基-4，6-二羟基嘧啶12.7 g加入250 mL四口烧瓶中，搅拌下加入POCl317.4 g，在85～90 ℃下反应2～2.5 h，适当降温，真空脱除二甲苯和少量POCl3，残留物为浅黄色固体粘稠物，冷却后加入150 mL水，搅拌2 h，析出片状或针状结晶，过滤水洗，干燥，得淡黄色结晶16.0 g。
（3）2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的制备
将甲醇100 mL和质量分数为85 %的氢氧化钾10 g放入250 mL反应瓶内搅拌，放热，待氢氧化钾全溶后冷至室温，分批加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶10 g，溶液变稠，于60～70 ℃反应3～4 h，脱去甲醇后加水50 mL，搅拌过滤，滤饼干燥，得白色结晶9.4 g。
（4）2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶的制备
向250 mL的四口烧瓶中加入2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶31.6 g(98.5 %)，30 mL水，搅拌，冰水冷却，慢慢滴加36 %盐酸100 mL至全部溶解，-5～0 ℃下滴加由30 mL水和17 g亚硝酸钠配成的溶液(液面下滴加)，约30 min滴加完全，控制反应温度<5 ℃，保温1 h，加入少量尿素中和未反应掉的亚硝酸钠，加入CuCl 1 g，与50～60 ℃搅拌2 h，冷却，用30 %氢氧化钠中和至pH=7～8，过滤，滤饼水洗，乙醇重结晶，得白色结晶产品32.8 g。
参考文献：
[1]李元祥. 嘧啶水杨酸类除草剂中间体2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的合成研究进展 [J]. 怀化学院学报, 2009, 28 (02): 40-43. DOI:10.16074/j.cnki.cn43-1394/z.2009.02.009.
[2]陈华,朱新宝,缪青. 2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶的合成 [J]. 化学工业与工程技术, 2006, (05): 24-25+11.
[3]朱平华. 2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的合成 [J]. 当代化工, 2005, (05): 46-47+60.
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