依曲替酯：一种新型维甲酸类药物的应用与作用机理？ ¹

背景及概述^[1][2]

依曲替酯，又称为Tigaso或Tegison，是一种第二代维甲酸类药物。与维生素A相比，该药物的结构中的环系统被苯、杂环和环戊烯等取代，属于单芳香维甲酸类药物。

理化性质及结构^[1]

依曲替酯的化学名称为三甲基甲氧苯维A酸乙酯。作为人工合成的第一个芳香性维A酸，它在严重银屑病和其他皮肤病的治疗中具有重要突破。口服后易被吸收，生物利用度约为40％。原药及其主要代谢物依曲替酸与血浆蛋白结合率达98％。

药理作用方面，依曲替酯对银屑病及角化不良症具有抑制表皮细胞增生的作用，同时也可抑制细胞溶酶体释放和中性粒细胞趋化性。临床上主要用于治疗严重银屑病和其他皮肤病，但不能根治，停药后常有复发。不良反应较轻，部分病例可出现肝功能异常、血脂升高，停药后均可恢复。此外，依曲替酯还具有致畸作用。

依曲替酯

应用^[3]

依曲替酯对治疗慢性难治性的角化性疾病如银屑病、毛囊角化病、掌跖角化病及毛发红糠疹等具有显著疗效。

作用机理

依曲替酯对皮肤病的治疗机理主要包括以下几个方面：

(1) 通过调节表皮细胞的终末分化，依曲替酯具有抗角化作用，并使银屑病表皮角蛋白的多肤量恢复正常。
(2) 依曲替酯能减轻银屑病患者皮损部和无皮损部表皮细胞的增生，对无皮肤病者则刺激表皮细胞增生，显示了依曲替酯的激素样活性。
(3) 聚胺参与细胞增生的调节，依曲替酯可降低形成聚胺的鸟氨酸脱梭酶的活性，减少患者皮肤和尿中聚胺含量。
(4) 依曲替酯能抑制中性白细胞活动性和向皮肤内游走，同时也能抑制花生四烯酸酶，减少皮肤中花生四烯酸及其代谢产物，从而抑制中性白细胞产生的白三烯。
(5) 依曲替酯能增加皮肤中朗格罕细胞的数量，对细胞免疫功能具有刺激或抑制作用，并具有免疫调节活性。
(6) 合成维甲酸类药物能增强生理性细胞的自身修复能力，从而使癌变停止。因此，依曲替酯的抗肿瘤作用不是通过细胞抑制或细胞毒性实现的，而是通过优先促进正常表皮细胞分化和抑制发育异常的表皮细胞实现的。

禁忌

(1) 凡有妊娠可能的妇女均禁用，服药期间应避孕及停药后继续避孕。
(2) 授乳的母亲。
(3) 肝肾功能不全、维生素A过多症、对本药过敏者及血清脂质过高等。

制备^[2]

在100ml烧杯中加入乙腈15g，钯炭0.09g，三苯基膦0.63g，充分搅拌使三苯基膦溶解。将配好的钯炭复合催化剂加入按实施例1制得的混合物中，升温至75℃反应4h，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入氢氧化钾溶液60g(氢氧化钾18g，水介质42g)，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调节pH值至5.0，加入纯化水480g，升温至60℃，抽滤，滤饼转入500ml三口瓶中，搅拌下加入丙酮450g，升温至55℃，保温3h。抽滤，干燥得到依曲替酯17.8g，收率69.3％，含量为99.5％。

主要参考资料

[1] 王家璧, & 马东来. (1998). 依曲替酯治疗银屑病和角化性疾病的回顾性研究. 中国新药杂志(2), 105-107.

[2] 范志莘. (1990). 依曲替酯的药理及临床应用. 中国新药与临床杂志(4), 235-238.

[3] 忻祥法. (2000). 芳香维A酸(依曲替酯)治疗银屑病研究进展. 上海医药(11), 32-32.