3-甲基黄酮-8-羧酸作为盐酸黄酮哌酯的化学合成中间体，在许多领域都有广泛的应用。了解如何合成3-甲基黄酮-8-羧酸是掌握其应用和开发新的应用前景的关键。
背景：3-甲基黄酮-8-羧酸是用于制备平滑肌松弛类药“盐酸黄酮哌酯”的关键中间体。3-甲基黄酮-8-羧酸的合成研究在近十几年内得了不断的改进和提高。
1. 目前生产方式：
（1）以水杨酸为起始物料，与丙酸酐反生酯化反应，在三氯化铝的催化下进行重排，最后与苯甲酸酐闭环生成3-甲基黄酮8-羧酸，路线的主要缺点是水杨酸自身形成二聚体、三氯化铝催化下的重排反应异构体的含量较高，导致产物的收率低。
（2）苯酚作为原料，与丙酸酐反应产物在三氯化铝催化下重排，再与丙烯氯反应进行二次重排，在苯甲酸钠的催化下关环后氧化生成3-甲基黄酮-8羧酸，此路线经历了两次重排反应，产物的纯度及收率很低。
（3）以水杨酸甲酯为起始物料，经溴代反应，产物与丙酰氯反生后在三氯化铝的催化下重排，再在苯甲酸钠催化下关环后经氢解、水解得3-甲基黄酮-8羧酸，路线的优点是避免了重排异构体的生成，缺点是合成路线较长、路线中用到溴素，毒性及风险较大。
2. 合成优化：
方法一；
（1）3-丙酰基水杨酸甲酯的制备
向500ml四口瓶中加入30.4g（0.2mol）水杨酸甲酯和200ml四氢呋喃，开启搅拌，待固体全部溶解后慢慢滴入丙酰氯20.4g（0.24mol），升温至40℃，保温反应4h，加入26.6g（0.2mol）三氯化铝搅拌0.5h，减压蒸除溶剂，升温至180℃反应4h，加冰水淬灭反应，减压蒸馏油状物得3-丙酰基水杨酸甲酯26.9g，收率65%。
（2）3-甲基黄酮-8-羧酸甲酯的制备
向1000ml反应瓶中依次加入30.0g（0.15mol）3-丙酰基水杨酸甲酯，59 .9g（0.42mol）苯甲酰氯，开启搅拌，加入60.8g（0.42mol）苯甲酸钠，升温至170℃反应4h，以二氯甲烷与甲醇体积比10:1的溶液作为展开剂，TLC法检测原料3-丙酰基水杨酸甲酯无剩余后，将反应液加入600ml碳酸钠水溶液中淬灭，搅拌1h、抽滤、洗涤得产物固体产物41.4g，收率88%。
（3）3-甲基黄酮-8-羧酸的制备
向1000ml反应瓶中依次400ml异丙醇，9.6g（0.4mol）氢氧化锂，室温下搅拌溶解，加入40g（0.136mol）3-甲基黄酮-8羧酸甲酯，升温至回流，反应10h，冷却后用盐酸调节到pH=3，抽滤、水洗得3-甲基黄酮-8-羧酸30.8g，收率81%。
方法二：
以水杨酸为原料，经过甲酯化，溴代，C-酰化(酯化和Fries重排)，环合，催化氢解脱卤，水解六步反应合成目的产物。
其中，甲酯化反应采用强酸性阳离子交换树脂取代浓硫酸作为催化剂。最优的工艺条件为:水杨酸:甲醇(摩尔比)=1∶7，催化剂用量为酸质量的1%，t=2h，T=68～72℃，收率92.40%。溴取代反应通过氯气的加入实现溴的循环利用，降低了成本。最优的工艺条件为:水杨酸甲酯:Br2(摩尔比)=1∶0.55，T=0～5℃，t=2h，然后升温至回流反应，氯气通入速率为0.15g/min，溶剂为氯仿，收率98.50%。C—酰化反应采用丙酸酐取代丙酰氯，酯化和重排一锅法合成。最优的工艺条件为:酯化:5-溴水杨酸甲酯:丙酸酐(摩尔比)=1∶1，浓磷酸催化剂，回流反应3h;Fries重排:氯化铝:5-溴水杨酸甲酯(摩尔比)=2∶1，回流反应7h。收率81.60%，纯度大于98%。
参考文献：
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