5-溴-4,7-二氮杂吲哚的合成与应用在化学领域具有广泛的研究价值。本文旨在探讨5-溴-4,7-二氮杂吲哚的有效合成方法以及其在化学合成中的应用。
背景：经研究证实,氮杂吲哚类化合物在药理作用方面具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。由于氮杂吲哚类生物碱的各种生理活性，人们不但利用它们的植物治病,还直接利用提取出的这些生物碱治病,并对其进行结构改造,以研发更多的药物。在药物研发的过程中,氮杂吲哚是一种重要的结构之一,很多药物都以它为基础。
5-溴-4,7-二氮杂吲哚，英文名称：2-Bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine，CAS：875781-43-4，分子式：C6H4BrN3，常用作有机合成、医药中间体。
合成：
步骤（1）：在烧瓶中,加入38.0 g 原料 2-氨基吡嗪,用500 mL二甲亚砜(DMSO)和 20 mLH20溶解后,分批加入149.5 g N -溴代丁二酰亚胺(NBS),并将反应温度控制在 15℃以下,加完后室温搅拌,TLC 点板跟踪。反应完毕,用冰水(300 mL)淬灭,后静置分层,水相用乙酸乙酯(200 mLX3)提取,合并有机相,并分别用 5% Na2CO3溶液和 H2O洗后,以无水 Na2SO4干燥。过滤后,真空脱除溶剂得粗品,将其用少量无水乙醇(EtOH)重结晶后,得到 88.0 g 纯品 2-氨基 -3,5- 二溴吡嗪,收率为 87%,其为白色或类白色晶体。
步骤(2): 将乙醛溶液加入到已抽真空的真空瓶中,乙醛气化,然后加热使乙醛溶液中的三聚乙醛解聚为乙醛气体,经干燥塔干燥后,用惰性气体稀释至常压,即可制得干燥的乙醛标准气体。在插有温度计、冷凝管及惰性气体保护的四口烧瓶中,加入 112.0 g 叔丁醇钾(KOBu)、11.2g 催化剂(NHC)Pd(acac)C1、41.7 g 无水硫酸镁及 88.0 g 原料 2-氨基 -3,5- 二溴吡嗪,再加入500 L 无水甲苯,后向其不断通入干燥的乙醛标准气体,后油浴加热到 100℃,TLC 点板跟踪。反应结束,冷至室温,后减压抽滤,并用少量水洗,静置分层水相用乙酸乙酯(200mLX3)提取,合并有机相,用饱和 NaC 溶液洗后,以无水 MgSo4干燥过滤后,真空脱除溶剂得粗品,将其用少量正已烷重结晶后,得 58.9 g 纯品5-溴-4,7-二氮杂吲哚,其为淡黄色结晶粉末,收率为 85%。
应用：合成(5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸甲酯
5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基）氨基甲酸甲酯是一种重要精细化工原料和医药中间体，以5-溴-4,7-二氮杂吲哚为起始原料，先后经过与氨水、对甲苯磺酰氯、氯甲酸甲酯等一系列取代反应可制得（5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基）氨基甲酸甲酯。具体步骤如下：
（1）以5-溴-4,7-二氮杂吲哚为原料，在温度155℃和4MPa的压力下与配好的25%氨水进行反应，其中5-溴-4,7-二氮杂吲哚与氨水的摩尔比为1：14。反应体系中加入氯化亚铜/氯化亚锡复合催化剂，氯化亚铜、氯化亚锡摩尔比为2：1，催化剂总用量为5-溴-4,7-二氮杂吲哚质量的3%，反应得到化合物1；
（2）将步骤（1）得到的化合物1溶于二氯甲烷中，并加入碳酸钾和四丁基溴化铵，其中碳酸钾与对化合物1的摩尔比为1.3：1，四丁基溴化铵的质量为化合物1的2%，然后在常温条件下缓慢加入对甲苯磺酰氯，化合物1和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.3，添加完对甲苯磺酰氯后继续反应105min,反应结束后过滤除去沉淀，减压蒸馏除去二氯甲烷，用水乙酸乙酯萃取3次，萃取后用硫酸钠干燥11h，过滤、减压浓缩，得到化合物2；
（3）将步骤（2）得到化合物2溶于甲苯中，缓慢加入氯甲酸甲酯，于75℃下反应3h，反应液也还添加有碳酸钾，所述化合物2、氯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为0.8：1：1，反应结束后过滤、萃取、干燥，最后减压浓缩得到（5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基）氨基甲酸甲酯。
参考文献:
[1] 刘宏,董慧茹,安锐,等. 通过Barbier-Grignard型反应合成1,3-二芳基或二烷基-2H-异吲哚-4,7-二酮[J]. 有机化学,2018,38(8):2008-2016. DOI:10.6023/cjoc201804007.
[2] 苏州四同医药科技有限公司. 一种3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法:CN201210071928.X[P]. 2012-08-08.
[3] 南京新酶合医药科技有限公司. (5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸甲酯的制备方法:CN201910498954.2[P]. 2019-08-09.
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