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如何制备氟西汀的关键中间体3-甲氨基-1-苯丙醇? 1

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氟西汀是一种治疗抑郁症的药物,由美国礼来公司开发并于1987年上市。目前市售的氟西汀多为氟西汀盐酸盐。而3-甲氨基-1-苯丙醇是合成氟西汀的关键中间体。

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根据1996年3月《中国药物化学杂志》的报道,氟西汀中间体3-甲氨基-1-苯丙醇的制备方法如下:以苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺盐酸盐为原料,在无水乙醇中进行曼尼希(Marmich)反应和水蒸汽蒸馏,得到3-甲氨基-1-苯丙酮盐酸盐。然后,通过硼氢化钾还原3-甲氨基-1-苯丙酮盐酸盐,再经乙醚、氯仿萃取得到3-甲氨基-1-苯丙醇。

然而,该制备方法存在一些不足之处。首先,硼氢化钾是昂贵的试剂,导致生产成本高,并产生大量高COD值废水。其次,乙醚、氯仿等溶剂具有毒性且沸点低,回收困难,对环境造成影响。

改进的制备方法

为了解决上述问题,提出了一种改进的3-甲氨基-1-苯丙醇制备方法。该方法使用苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺盐酸盐为原料,在压力釜中以醇类为溶剂加温到60~100℃进行反应,浓缩反应液后冷却结晶得到3-甲氨基-1-苯丙酮盐酸盐。然后,在溶剂中催化条件下还原得到3-甲氨基-1-苯丙醇盐酸盐溶液。

为了进一步提高产物纯度,将溶液经过液碱调节到PH值9~14,经过萃取和溶剂回收后,通过环己烷重结晶得到纯度较高的3-甲氨基-1-苯丙醇。值得注意的是,在催化条件下还原得到3-甲氨基-1-苯丙醇的溶液的过程中,采用雷尼镍催化剂加氢还原,具体的催化条件为氢气压力为0.3~1.5MPa,温度为25~80℃。

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